Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
Aunque la neumonitis por influenza A no alteró los resultados de la enfermedad aguda en ratones, los mutantes homocigotos Lrrk2 p.G2019S exhibieron niveles significativamente elevados de α-sinucleína fosforilada, tau fosforilada y marcadores de estrés oxidativo en el cerebro seis semanas después de la infección, lo que sugiere que esta mutación específica puede predisponer a los individuos a cambios neurodegenerativos desencadenados por la infección.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
La enfermedad de Parkinson es una afección que erosiona lentamente la capacidad del cerebro para controlar el movimiento, dejando a menudo sus orígenes exactos en el misterio. Los científicos creen que surge de una mezcla compleja de riesgos genéticos hereditarios y desencadenantes ambientales, como infecciones, que se presentan más tarde en la vida. Uno de los factores de riesgo genéticos más significativos involucra un gen llamado LRRK2. Mientras que la mayoría de las personas portan dos copias normales de este gen, algunas personas portan una mutación específica que hace que la proteína que produce sea excesivamente activa. Esta mutación se encuentra en un pequeño porcentaje de personas con Parkinson, pero muchos portadores nunca desarrollan la enfermedad, lo que sugiere que podría ser necesario un segundo evento, tal vez una infección viral, para poner la enfermedad en marcha. La influenza, el virus que causa la gripe, ha sido sospechosa durante mucho tiempo como un posible desencadenante; los registros históricos muestran que los brotes graves de gripe han sido seguidos a veces por un aumento de síntomas similares al Parkinson, lo que insinúa que una infección respiratoria podría, de alguna manera, dañar el cerebro mucho después de que la fiebre haya remitido.
Para probar esta idea, investigadores de la Universidad de Ottawa y sus colaboradores recurrieron a ratones, utilizando una cepa del virus de la influenza A que causa una infección pulmonar grave pero que no infecta naturalmente el cerebro. Se centraron en ratones adultos que portaban la misma mutación de LRRK2 que se encuentra en humanos, específicamente una versión que hace que la proteína sea hiperactiva. El equipo inoculó a estos ratones con una dosis del virus lo suficientemente fuerte como para matar a la mitad de ellos, e infectó también a ratones con genes normales y a otro grupo con una mutación que anula por completo la actividad de la proteína. El objetivo era ver si las diferencias genéticas cambiaban la forma en que los ratones combatían la infección en sus pulmones y, lo que es más importante, comprobar qué sucedía dentro de sus cerebros semanas después de haber sobrevivido a la enfermedad.
Los resultados mostraron que la composición genética de los ratones no cambió su batalla inmediata contra la gripe. Ya fuera que los ratones tuvieran la mutación hiperactiva, la mutación inactiva o genes normales, sufrieron la misma pérdida de peso, enfrentaron el mismo riesgo de muerte y portaron cantidades similares de virus en sus pulmones durante la fase aguda de la infección. El virus no se comportó de manera diferente en los pulmones de los ratones genéticamente alterados y el sistema inmunitario de los animales respondió de forma muy similar independientemente de su trasfondo genético. Este hallazgo descartó la idea de que la mutación simplemente hiciera a los ratones mejores o peores para combatir la infección pulmonar inicial.
Sin embargo, la historia cambió dramente una vez que los ratones se recuperaron y fueron observados durante seis semanas después de la infección. Cuando los investigadores examinaron los cerebros de los supervivientes, descubrieron que los ratones con la mutación hiperactiva habían sufrido cambios químicos silenciosos que los otros ratones no presentaron. En estos animales específicos, el cerebro mostró un aumento significativo del estrés oxidativo, un estado en el que se acumulan moléculas dañinas que pueden dañar las células. Más notablemente, los cerebros contenían niveles más altos de dos proteínas específicas que son sellos distintivos de la enfermedad de Parkinson: una forma de alfa-sinucleína y una forma de proteína tau que había sido alterada químicamente. Estas proteínas alteradas son conocidas por agruparse en los cerebros de las personas con Parkinson, alterando la función celular. Los ratones con genes normales, incluso después de sobrevivir a la misma infección pulmonar severa, no mostraron estos mismos cambios químicos en sus cerebros.
Los investigadores también observaron una versión de los ratones donde la proteína LRRK2 estaba completamente inactiva. En estos animales, la infección no condujo al mismo aumento del estrés oxidativo visto en los ratones de tipo silvestre, lo que sugiere que el nivel de actividad de la proteína juega un papel crucial en cómo el cerebro reacciona ante las infecciones periféricas. El estudio sugiere que, si bien el virus de la gripe permanece en los pulmones, la intensa reacción del cuerpo ante él puede enviar señales al cerebro que desencadenan estos cambios químicos dañinos, pero solo en individuos que ya portan el factor de riesgo genético específico. Esto proporciona una explicación plausible de por qué algunas personas con la mutación LRRK2 desarrollan Parkinson mientras que otras no; pueden necesitar un golpe ambiental específico, como una infección respiratoria severa, para desbloquear la enfermedad. Los hallazgos no prueban que la gripe cause el Parkinson en humanos, pero ofrecen un mecanismo claro y concreto que muestra cómo una infección pulmonar puede dejar una marca duradera y dañina en el cerebro en presencia de una vulnerabilidad genética específica.
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