Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
Hoewel influenza A pneumonitis de acute ziekteuitkomsten bij muizen niet veranderde, vertoonden homozygote Lrrk2 p.G2019S-mutanten zes weken na infectie significant verhoogde hersenniveaus van gefosforyleerd α-synucleïne, gefosforyleerd tau en oxidatieve stressmarkers, wat suggereert dat deze specifieke mutatie individuen vatbaar kan maken voor door infectie getriggerde neurodegeneratieve veranderingen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Parkinson is een aandoening die langzaam het vermogen van de hersenen om beweging te controleren uitholt, waarbij de exacte oorsprong vaak een mysterie blijft. Wetenschappers geloven dat het ontstaat uit een complexe mix van erfelijk genetisch risico en omgevingsfactoren, zoals infecties, die zich later in het leven voordoen. Een van de meest significante genetische risicofactoren betreft een gen genaamd LRRK2. Terwijl de meeste mensen twee normale kopieën van dit gen dragen, dragen sommige individuen een specifieke mutatie die ervoor zorgt dat het eiwit dat het produceert overactief is. Deze mutatie komt voor bij een klein percentage mensen met Parkinson, maar veel dragers ontwikkelen de ziekte nooit, wat suggereert dat een tweede gebeurtenis, misschien een virale infectie, nodig zou kunnen zijn om de ziekte in gang te zetten. Influenza, het virus dat de griep veroorzaakt, wordt al lang verdacht als een potentiële trigger; historische verslagen laten zien dat ernstige griepuitbraken soms werden gevolgd door een toename van Parkinson-achtige symptomen, wat erop wijst dat een respiratoire infectie de hersenen op de een of andere manier zou kunnen beschadigen lang nadat de koorts is gezakt.
Om dit idee te testen, wendden onderzoekers van de Universiteit van Ottawa en hun medewerkers zich tot muizen, waarbij ze een stam van het influenza A-virus gebruikten die ernstige longinfecties veroorzaakt maar de hersenen niet van nature infecteert. Ze richtten zich op volwassen muizen die dezelfde LRRK2-mutatie droegen als die bij mensen, specifiek een versie die het eiwit hyperactief maakt. Het team infecteerde deze muizen met een dosis virus die sterk genoeg was om ongeveer de helft van hen te doden, en infecteerde ook muizen met normale genen en een andere groep met een mutatie die de activiteit van het eiwit volledig uitschakelt. Het doel was om te zien of de genetische verschillen veranderden in hoe de muizen de infectie in hun longen bestreden, en belangrijker nog, om te controleren wat er in hun hersenen gebeurde weken na het overleven van de ziekte.
De resultaten toonden aan dat de genetische samenstelling van de muizen hun onmiddellijke strijd tegen de griep niet veranderde. Of de muizen nu de hyperactieve mutatie hadden, de inactieve mutatie, of normale genen, ze leden aan dezelfde gewichtsafname, liepen hetzelfde risico op overlijden en hadden vergelijkbare hoeveelheden virus in hun longen tijdens de acute fase van de infectie. Het virus gedroeg zich niet anders in de longen van de genetisch aangepaste muizen, en de dieren's immuunsystemen reageerden grotendeels op dezelfde manier, ongeacht hun genetische achtergrond. Deze bevinding weerlegde het idee dat de mutatie de muizen simpelweg beter of slechter maakte in het bestrijden van de initiële longinfectie.
Echter, het verhaal veranderde drastisch zodra de muizen herstelden en zes weken na de infectie werden geobserveerd. Wanneer de onderzoekers de hersenen van de overlevers onderzochten, ontdekten ze dat de muizen met de hyperactieve mutatie stille, chemische veranderingen hadden ondergaan die de andere muizen niet hadden. In deze specifieke dieren vertoonden de hersenen een significante stijging van oxidatieve stress, een toestand waarin schadelijke moleculen zich ophopen en cellen kunnen beschadigen. Nog opmerkelijker was dat de hersenen hogere niveaus bevatten van twee specifieke eiwitten die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson: een vorm van alfa-synucleïne en een vorm van tau die chemisch veranderd waren. Deze veranderde eiwitten staan erom bekend dat ze samenklonteren in de hersenen van mensen met Parkinson, wat de celfunctie verstoort. De muizen met normale genen vertoonden, zelfs na het overleven van dezelfde ernstige longinfectie, niet dezelfde chemische verschuivingen in hun hersenen.
De onderzoekers keken ook naar een versie van de muizen waarbij het LRRK2-eiwit volledig inactief was. In deze dieren leidde de infectie niet tot dezelfde stijging van oxidatieve stress die werd gezien bij de wildtype-muizen, wat suggereert dat het activiteitsniveau van het eiwit een cruciale rol speelt in hoe de hersenen reageren op perifere infecties. De studie suggereert dat hoewel het griepvirus zelf in de longen blijft, de intense reactie van het lichaam erop signalen naar de hersenen kan sturen die deze schadelijke chemische veranderingen triggeren, maar alleen bij individuen die al de specifieke genetische risicofactor dragen. Dit biedt een plausibele verklaring voor waarom sommige mensen met de LRRK2-mutatie Parkinson ontwikkelen terwijl anderen dat niet doen; ze hebben mogelijk een specifieke omgevingsklap nodig, zoals een ernstige respiratoire infectie, om de ziekte te ontsluiten. De bevindingen bewijzen niet dat de griep Parkinson veroorzaakt bij mensen, maar ze bieden een duidelijk, concreet mechanisme dat laat zien hoe een longinfectie in aanwezigheid van een specifieke genetische kwetsbaarheid een blijvende, schadelijke afdruk op de hersenen kan achterlaten.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.