Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
인플루엔자 A 폐렴이 생쥐의 급성 질환 결과에는 변화를 주지 않았으나, 동형접합체 Lrrk2 p.G2019S 변이체는 감염 6주 후에 인산화된 α-시누클레인, 인산화된 타우 및 산화 스트레스 지표의 뇌 수치가 유의미하게 상승한 것으로 나타났으며, 이는 이 특정 변이가 감염으로 유발되는 신경 퇴행성 변화에 대한 소인을 제공할 수 있음을 시사한다.
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파킨슨병은 뇌의 운동 조절 능력을 서서히 침식시키는 질환으로, 그 정확한 기원은 종종 미스터리로 남겨지곤 합니다. 과학자들은 이 병이 유전적 위험과 생애 후기에 발생하는 감염과 같은 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발생한다고 믿고 있습니다. 가장 중요한 유전적 위험 요인 중 하나는 LRRK2라고 불리는 유전자와 관련이 있습니다. 대부분의 사람들은 이 유전자의 정상적인 복사본 두 개를 가지고 있지만, 일부 개인은 이 유전자가 생성하는 단백질을 과도하게 활성화하는 특정 돌연변이를 보유하고 있습니다. 이 돌연변이는 파킨슨병 환자의 적은 비율에서 발견되지만, 많은 보유자들이 병에 걸리지 않는다는 점은 질병을 촉발하기 위해 아마도 바이러스 감염과 같은 두 번째 사건이 필요할 수도 있음을 시사합니다. 독감을 일으키는 바이러스인 인플루엔자는 잠재적인 촉발 요인으로 오랫동안 의심받아 왔습니다. 역사적 기록에 따르면 심각한 독감 유행이 때때로 파킨슨병과 유사한 증상의 증가로 이어진 경우가 있는데, 이는 호흡기 감염이 열이 내린 후에도 어떻게든 뇌에 손상을 줄 수 있음을 암시합니다.
이 아이디어를 테스트하기 위해, 오타와 대학교의 연구진과 협력 연구진은 심각한 폐 감염을 일으키지만 자연적으로는 뇌를 감염시키지 않는 인플루엔자 A 바이러스 변종을 사용하여 생쥐를 대상으로 연구를 진행했습니다. 연구팀은 인간에게 발견되는 것과 동일한, 즉 단백질을 과잉 활성화하는 버전의 LRRK2 돌연변이를 가진 성체 생쥐에 초점을 맞췄습니다. 연구팀은 약 절반의 생쥐를 죽일 수 있을 만큼 강력한 용량의 바이러스를 투여했으며, 동시에 정상 유전자를 가진 생쥐와 단백질 활동을 완전히 차단하는 돌연변이를 가진 그룹에도 투여했습니다. 목표는 유전적 차이가 생쥐가 폐 속의 감염과 싸우는 방식에 변화를 주는지, 그리고 더 중요한 것은 생쥐가 질병에서 회복된 후 몇 주 뒤에 뇌 내부에서 어떤 일이 일어나는지를 확인하는 것이었습니다.
결과에 따르면, 생쥐의 유전적 구성은 독감과의 즉각적인 싸움에는 영향을 미치지 않았습니다. 과잉 활성 돌연변이를 가진 생쥐든, 비활성 돌연변이를 가진 생쥐든, 혹은 정상 유전자를 가진 생쥐든 상관없이, 그들은 동일한 체중 감소를 겪었고, 동일한 사망 위험에 직면했으며, 급성 감염 단계 동안 폐 속에 보유한 바이러스 양도 비슷했습니다. 바이러스는 유전적으로 변형된 생쥐의 폐 속에서 다르게 행동하지 않았으며, 동물들의 면역 체계 또한 유전적 배경에 관계없이 거의 유사하게 반응했습니다. 이 결과는 돌연변이가 단순히 생쥐가 초기 폐 감염을 더 잘 혹은 더 못하게 싸우도록 만드는 것은 아니라는 점을 입증했습니다.
그러나 생쥐가 회복되고 감염 후 6주 동안 관찰되는 과정에서 이야기는 극적으로 변했습니다. 연구진이 생존자들의 뇌를 조사했을 때, 과잉 활성 돌연변이를 가진 생쥐들은 다른 생쥐들에게서는 나타나지 않은 침묵의 화학적 변화를 겪었다는 것을 발견했습니다. 이 특정 동물들의 뇌에서는 유해한 분자들이 축적되어 세포를 손상시킬 수 있는 상태인 산화 스트레스가 유의미하게 증가했습니다. 더욱 주목할 점은, 뇌 속에 파킨슨병의 특징인 두 가지 특정 단백질, 즉 알파-시누클레인(alpha-synuclein)의 한 형태와 화학적으로 변형된 타우(tau) 단백질의 높은 수치가 발견되었다는 것입니다. 이 변형된 단백질들은 파킨슨병 환자의 뇌에서 서로 뭉쳐 세포 기능을 방해하는 것으로 알려져 있습니다. 심각한 폐 감염을 겪은 후에도 정상 유전자를 가진 생쥐들은 뇌에서 이러한 동일한 화학적 변화를 보이지 않았습니다.
연구진은 또한 LRRK2 단백질이 완전히 비활성화된 버전의 생쥐들도 살펴보았습니다. 이 동물들의 경우, 감염이 야생형 생쥐에서 관찰된 것과 같은 산화 스트레스의 상승을 유발하지 않았는데, 이는 단백질의 활성 수준이 말초 감염에 대한 뇌의 반응에 결정적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이 연구는 독감 바이러스 자체가 폐에 머물더라도, 신체의 격렬한 반응이 뇌로 신호를 보내 특정 유전적 위험 요인을 가진 사람들에게서 이러한 손상스러운 화학적 변화를 촉발할 수 있다는 타당한 설명을 제공합니다. 이는 왜 LRRK2 돌연변이를 가진 사람들 중 일부는 파킨슨병이 발생하고 다른 이들은 그렇지 않은지에 대한 개연성 있는 설명을 제공합니다. 즉, 그들은 질병을 깨우기 위해 심각한 호흡기 감염과 같은 특정한 환경적 충격이 필요할 수 있다는 것입니다. 이 발견이 독감이 인간에게 파킨슨병을 일으킨다는 것을 증명하는 것은 아니지만, 특정 유전적 취약성이 존재하는 상황에서 폐 감염이 어떻게 뇌에 지속적이고 손상적인 흔적을 남길 수 있는지에 대한 명확하고 구체적인 메커니즘을 보여줍니다.
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