Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
यद्यपि इन्फ्लुएंजा ए न्यूमोनाइटिस ने चूहों में तीव्र बीमारी के परिणामों को परिवर्तित नहीं किया, तथापि होमोजाइगस Lrrk2 p.G2019S उत्परिवर्ती (म्यूटेंट) ने संक्रमण के छह सप्ताह बाद फॉस्फोराइलेटेड α-सिन्यूक्लिन, फॉस्फोराइलेटेड ताऊ और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस मार्करों के मस्तिष्क स्तर में महत्वपूर्ण वृद्धि प्रदर्शित की, जो यह सुझाव देता है कि यह विशिष्ट उत्परिवर्तन व्यक्तियों को संक्रमण-प्रेरित न्यूरोडीजेनेरेटिव परिवर्तनों के प्रति संवेदनशील बना सकता है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे मस्तिष्क की गति को नियंत्रित करने की क्षमता को कम कर देती है, और अक्सर इसके सटीक मूल कारण एक रहस्य बने रहते हैं। वैज्ञानिकों का मानना है कि यह आनुवंशिक जोखिमों और पर्यावरणीय ट्रिगर्स (जैसे कि संक्रमण, जो जीवन के उत्तरार्ध में हमला करते हैं) के एक जटिल मिश्रण से उत्पन्न होता है। सबसे महत्वपूर्ण आनुवंशिक जोखिम कारकों में से एक LRRK2 नामक जीन है। जबकि अधिकांश लोग इस जीन की दो सामान्य प्रतियां रखते हैं, कुछ व्यक्तियों में एक विशिष्ट उत्परिवर्तन (mutation) पाया जाता है जो इसके द्वारा उत्पादित प्रोटीन को अत्यधिक सक्रिय बना देता है। यह उत्परिवर्तन पार्किंसंस वाले कुछ प्रतिशत लोगों में पाया जाता है, फिर भी कई वाहक कभी इस बीमारी का शिकार नहीं होते, जो यह सुझाव देता है कि बीमारी को शुरू करने के लिए एक दूसरी घटना, शायद एक वायरल संक्रमण, की आवश्यकता हो सकती है। इन्फ्लुएंजा, जो फ्लू का कारण बनने वाला वायरस है, लंबे समय से एक संभावित ट्रिगर के रूप में संदिग्ध रहा है; ऐतिहासिक रिकॉर्ड बताते हैं कि गंभीर फ्लू के प्रकोपों के बाद कभी-कभी पार्किंसंस जैसे लक्षणों में वृद्धि देखी गई है, जो संकेत देता है कि श्वसन संबंधी संक्रमण किसी तरह बुखार उतरने के बहुत बाद भी मस्तिष्क को नुकसान पहुँचा सकता है।
इस विचार का परीक्षण करने के लिए, ओटावा विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं और उनके सहयोगियों ने चूहों का सहारा लिया, जिसमें उन्होंने इन्फ्लुएंजा ए वायरस के एक ऐसे स्ट्रेन का उपयोग किया जो फेफड़ों में गंभीर संक्रमण पैदा करता है लेकिन स्वाभाविक रूप से मस्तिष्क को संक्रमित नहीं करता है। उन्होंने विशेष रूप से उन वयस्क चूहों पर ध्यान केंद्रित किया जिनमें मनुष्यों में पाए जाने वाले समान LRRK2 उत्परिवर्तन थे, विशेष रूप से एक ऐसा संस्करण जो प्रोटीन को अति-सक्रिय बनाता है। टीम ने इन चूहों को वायरस की इतनी खुराक दी जिससे लगभग आधे चूहे मर जाएं, साथ ही सामान्य जीन वाले चूहों और एक अन्य समूह को संक्रमित किया जिसमें प्रोटीन की गतिविधि पूरी तरह से बंद हो जाती है। लक्ष्य यह देखना था कि क्या आनुवंशिक अंतर ने चूहों द्वारा उनके फेफड़ों में संक्रमण से लड़ने के तरीके को बदला, और अधिक महत्वपूर्ण रूप से, यह जांचना था कि बीमारी से उबरने के हफ्तों बाद उनके मस्तिष्क के भीतर क्या हुआ।
परिणामों ने दिखाया कि चूहों की आनुवंशिक संरचना ने फ्लू के साथ उनके तत्काल संघर्ष को नहीं बदला। चाहे चूहों में अति-सक्रिय उत्परिवर्तन था, निष्क्रिय उत्परिवर्तन था, या सामान्य जीन थे, उन्हें समान वजन घटने का सामना करना पड़ा, मृत्यु का समान जोखिम उठाना पड़ा और संक्रमण के तीव्र चरण के दौरान उनके फेफड़ों में वायरस की मात्रा भी समान थी। वायरस ने आनुवंशिक रूप से परिवर्तित चूहों के फेफड़ों में अलग व्यवहार नहीं किया, और जानवरों की प्रतिरक्षा प्रणाली ने आनुवंशिक पृष्ठभूमि की परवाह किए बिना लगभग एक ही तरह से प्रतिक्रिया दी। इस निष्कर्ष ने इस विचार को खारिज कर दिया कि उत्परिवर्तन ने चूहों को शुरुआती फेफड़ों के संक्रमण से लड़ने में बेहतर या बदतर बनाया।
हालाँकि, कहानी नाटकीय रूप से बदल गई जब चूहे ठीक हो गए और संक्रमण के छह सप्ताह बाद उनका अवलोकन किया गया। जब शोधकर्ताओं ने जीवित बचे चूहों के मस्तिष्क की जांच की, तो उन्होंने पाया कि अति-सक्रिय उत्परिवर्तन वाले चूहों में चुपचाप, रासायनिक परिवर्तन हुए थे जो अन्य चूहों में नहीं देखे गए थे। इन विशिष्ट जानवरों में, मस्तिष्क में ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (oxidative stress) में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ हानिकारक अणु जमा हो जाते हैं और कोशिकाओं को नुकसान पहुँचा सकते हैं। अधिक उल्लेखनीय रूप से, उनके मस्तिष्क में दो विशिष्ट प्रोटीन के उच्च स्तर पाए गए जो पार्किंसंस रोग के लक्षण हैं: अल्फा-सिन्यूक्लिन (alpha-synuclein) का एक रूप और ताऊ (tau) का एक रूप जो रासायनिक रूप से परिवर्तित हो गया था। ये परिवर्तित प्रोटीन मनुष्यों के पार्किंसंस में मस्तिष्क में गुच्छे बनाने के लिए जाने जाते हैं, जिससे कोशिका कार्य बाधित होता है। सामान्य जीन वाले चूहों में, भले ही उन्होंने समान गंभीर श्वसन संक्रमण का सामना किया हो, मस्तिष्क में ये समान रासायनिक परिवर्तन नहीं दिखे।
शोधकर्ताओं ने चूहों के एक ऐसे संस्करण को भी देखा जहाँ LRRK2 प्रोटीन पूरी तरह से निष्क्रिय था। इन जानवरों में, संक्रमण के कारण वाइल्ड-टाइप (सामान्य) चूहों में देखी गई ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस की वृद्धि नहीं हुई, जो यह सुझाव देता है कि प्रोटीन के गतिविधि स्तर का स्तर यह निर्धारित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है कि मस्तिष्क बाहरी संक्रमणों के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करता है। यह अध्ययन बताता है कि हालांकि फ्लू वायरस स्वयं फेफड़ों में ही रहता है, शरीर की इस संक्रमण के प्रति तीव्र प्रतिक्रिया मस्तिष्क को ऐसे संकेत भेज सकती है जो इन हानिकारक रासायनिक परिवर्तनों को ट्रिगर करते हैं, लेकिन केवल उन्हीं व्यक्तियों में जिनके पास विशिष्ट आनुवंशिक जोखिम कारक पहले से मौजूद है। यह एक तार्किक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों LRRK2 उत्परिवर्तन वाले कुछ लोग पार्किंसंस विकसित करते हैं जबकि अन्य नहीं; उन्हें बीमारी को सक्रिय करने के लिए एक विशिष्ट पर्यावरणीय प्रहार, जैसे कि गंभीर श्वसन संक्रमण, की आवश्यकता हो सकती है। ये निष्कर्ष यह सिद्ध नहीं करते कि फ्लू मनुष्यों में पार्किंसंस का कारण बनता है, लेकिन वे एक स्पष्ट, ठोस तंत्र प्रदान करते हैं कि कैसे एक विशिष्ट आनुवंशिक भेद्यता (vulnerability) की उपस्थिति में एक फेफड़ों का संक्रमण मस्तिष्क पर स्थायी, हानिकारक निशान छोड़ सकता है।
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