Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
Obwohl die Influenza-A-Pneumonitis die akuten Krankheitsverläufe bei Mäusen nicht veränderte, zeigten homozygote Lrrk2-p.G2019S-Mutanten sechs Wochen nach der Infektion signifikant erhöhte Gehirnwerte von phosphoryliertem α-Synuclein, phosphoryliertem Tau und Markern für oxidativen Stress, was darauf hindeutet, dass diese spezifische Mutation Individuen zu infektionsbedingten neurodegenerativen Veränderungen prädisponieren könnte.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Die Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung, die langsam die Fähigkeit des Gehirns untergräbt, Bewegungen zu kontrollieren, wobei ihre genauen Ursprünfte oft ein Rätsel bleiben. Wissenschaftler glauben, dass sie aus einer komplexen Mischung aus erblichen genetischen Risiken und Umweltfaktoren wie Infektionen entsteht, die erst im späteren Leben auftreten. Einer der bedeutendsten genetischen Risikofaktoren betrifft ein Gen namens LRRK2. Während die meisten Menschen zwei normale Kopien dieses Gens tragen, besitzen einige Individuen eine spezifische Mutation, die das von ihr produzierte Protein übermäßig aktiv macht. Diese Mutation findet sich bei einem kleinen Prozentsatz von Menschen mit Parkinson, doch viele Träger entwickeln die Krankheit nie, was darauf hindeutet, dass ein zweites Ereignis, vielleicht eine Virusinfektion, notwendig sein könnte, um die Krankheit in Gang zu setzen. Influenza, das Virus, das die Grippe verursacht, steht seit langem als potenzieller Auslöser im Verdacht; historische Aufzeichnungen zeigen, dass schwere Grippeausbrüche manchmal von einem Anstieg von Parkinson-ähnlichen Symptomen gefolgt wurden, was darauf hindeutet, dass eine Atemwegsinfektion das Gehirn irgendwie schädigen könnte, lange nachdem das Fieber abgeklungen ist.
Um diese Idee zu testen, wandten sich Forscher der University of Ottawa und ihre Mitarbeiter an Mäuse und verwendeten einen Stamm des Influenza-A-Virus, der eine schwere Lungeninfektion verursacht, aber das Gehirn nicht natürlich infiziert. Sie konzentrierten sich auf erwachsene Mäuse, die dieselbe LRRK2-Mutation trugen, die auch beim Menschen vorkommt, speziell eine Version, die das Protein hyperaktiv macht. Das Team infizierte diese Mäuse mit einer Virusdosis, die stark genug war, um etwa die Hälfte von ihnen zu töten, und infizierte zudem Mäuse mit normalen Genen sowie eine andere Gruppe mit einer Mutation, die das Protein vollständig ausschaltet. Das Ziel war zu sehen, ob die genetischen Unterschiede beeinflussten, wie die Mäuse die Infektion in ihren Lungen bekämpften, und vor allem zu prüfen, was in ihren Gehirnen einige Wochen nach der Erkrankung geschah.
Die Ergebnisse zeigten, dass die genetische Verfassung der Mäuse ihren unmittelbaren Kampf gegen die Grippe nicht veränderte. Unabhängig davon, ob die Mäuse die hyperaktive Mutation, die inaktive Mutation oder normale Gene hatten, litten sie unter demselben Gewichtsverlust, standen vor demselben Sterberisiko und wiesen während der akuten Phase der Infektion eine ähnliche Viruslast in ihren Lungen auf. Das Virus verhielt sich in den Lungen der genetisch veränderten Mäuse nicht anders, und die Immunsysteme der Tiere reagierten weitgehend gleich, ungeachtet ihres genetischen Hintergrunds. Dieser Befund widerlegte die Idee, dass die Mutation die Mäuse einfach besser oder schlechter darin gemacht hätte, die anfängliche Lungeninfektion zu bekämpfen.
Die Geschichte änderte sich jedoch dramatisch, als die Mäuse sich erholten und sechs Wochen nach der Infektion beobachtet wurden. Als die Forscher die Gehirne der Überlebenden untersuchten, stellten sie fest, dass die Mäuse mit der hyperaktiven Mutation stille, chemische Veränderungen erlitten hatten, die die anderen Mäuse nicht aufwiesen. In diesen spezifischen Tieren zeigte das Gehirn einen signifikanten Anstieg des oxidativen Stresses – ein Zustand, in dem sich schädliche Moleküle ansammeln und Zellen schädigen können. Noch bemerkenswerter war, dass die Gehirne höhere Konzentrationen von zwei spezifischen Proteinen enthielten, die Kennzeichen der Parkinson-Krankheit sind: eine Form von Alpha-Synuclein und eine Form von Tau, die chemisch verändert worden waren. Diese veränderten Proteine sind dafür bekannt, sich in den Gehirnen von Menschen mit Parkinson zusammenzuklumpen und die Zellfunktion zu stören. Die Mäuse mit normalen Genen zeigten selbst nach der gleichen schweren Lungeninfektion nicht dieselben chemischen Veränderungen in ihren Gehirnen.
Die Forscher untersuchten auch eine Version der Mäuse, bei denen das LRRK2-Protein vollständig inaktiv war. In diesen Tieren führte die Infektion nicht zu demselben Anstieg des oxidativen Stresses, der bei den Wildtyp-Mäusen beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass die Aktivität des Proteins eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie das Gehirn auf periphere Infektionen reagiert. Die Studie legt nahe, dass das Influenza-Virus zwar in der Lunge bleibt, die intensive Reaktion des Körpers darauf jedoch Signale an das Gehirn senden kann, die diese schädigenden chemischen Veränderungen auslösen, aber nur bei Individuen, die bereits den spezifischen genetischen Risikofaktor tragen. Dies liefert eine plausible Erklärung dafür, warum einige Menschen mit der LRRK2-Mutation Parkinson entwickeln und andere nicht; sie benötigen möglicherweise einen spezifischen Umweltreiz, wie eine schwere Atemwegsinfektion, um die Krankheit zu entfachen. Die Ergebnisse beweisen nicht, dass die Grippe beim Menschen Parkinson verursacht, aber sie bieten einen klaren, konkreten Mechanismus, der zeigt, wie eine Lungeninfektion in Gegenwart einer spezifischen genetischen Anfälligkeit eine dauerhafte, schädigende Spur im Gehirn hinterlassen kann.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.