Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
Sebbene la polmonite da influenza A non abbia alterato gli esiti di malattia acuta nei topi, i mutanti omozigoti Lrrk2 p.G2019S hanno mostrato livelli cerebrali significativamente elevati di α-sinucleina fosforilata, tau fosforilata e marcatori di stress ossidativo sei settimane dopo l'infezione, suggerendo che questa specifica mutazione possa predisporre gli individui a cambiamenti neurodegenerativi innescati dall'infezione.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La malattia di Parkinson è una condizione che erode lentamente la capacità del cervello di controllare il movimento, lasciando spesso un mistero sulle sue esatte origini. Gli scienziati ritengono che derivi da un complesso mix di rischi genetici ereditari e fattori ambientali, come le infezioni, che colpiscono più tardi nella vita. Uno dei fattori di rischio genetico più significativi coinvolge un gene chiamato LRRK2. Mentre la maggior parte delle persone possiede due copie normali di questo gene, alcuni individui portano una specifica mutazione che rende la proteina che produce eccessivamente attiva. Questa mutazione si riscontra in una piccola percentuale di persone affette da Parkinson, eppure molti portatori non sviluppano mai la malattia, suggerendo che un secondo evento, forse un'infezione virale, potrebbe essere necessario per mettere in moto l'illness. L'influenza, il virus che causa l'influenza stagionale, è da tempo sospettata come un potenziale innesco; i registri storici mostrano che gravi epidemie di influenza sono state talvolta seguite da un aumento di sintomi simili al Parkinson, lasciando intendere che un'infezione respiratoria possa in qualche modo danneggiare il cervello molto tempo dopo che la febbre si è abbassata.
Per testare questa idea, i ricercatori dell'Università di Ottawa e i loro collaboratori si sono rivolti ai topi, utilizzando un ceppo del virus dell'influenza A che causa una grave infezione polmonare ma che non infetta naturalmente il cervello. Si sono concentrati su topi adulti che portavano la stessa mutazione LRRK2 riscontrata negli esseri umani, specificamente una versione che rende la proteina iperattiva. Il team ha inoculato in questi topi una dose di virus abbastanza forte da ucciderne circa la metà, infettando contemporaneamente topi con geni normali e un altro gruppo con una mutazione che disattiva completamente l'attività della proteina. L'obiettivo era vedere se le differenze genetiche cambiassero il modo in cui i topi combattevano l'infezione nei polmoni e, cosa più importante, controllare cosa accadeva all'interno dei loro cervelli settimane dopo la guarigione dall'infezione.
I risultati hanno mostrato che la costituzione genetica dei topi non ha cambiato la loro battaglia immediata contro l'influenza. Che i topi avessero la mutazione iperattiva, la mutazione inattiva o geni normali, hanno subito lo stesso calo di peso, hanno affrontato lo stesso rischio di morte e presentavano quantità simili di virus nei polmoni durante la fase acuta dell'infezione. Il virus non si è comportato diversamente nei polmoni dei topi geneticamente alterati, e gli animali hanno risposto in modo molto simile indipendentmente dal loro background genetico. Questa scoperta ha escluso l'idea che la mutazione rendesse semplicemente i topi più bravi o peggiori nel combattere l'iniziale infezione polmonare.
Tuttove, la storia è cambiata drasticamente una volta che i topi si sono ripresi ed è stata osservata una経過 di sei settimane dopo l'infezione. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli dei sopravvissuti, hanno scoperto che i topi con la mutazione iperattiva avevano subito cambiamenti chimici silenziosi che gli altri topi non avevano subito. In questi animali specifici, il cervello mostrava un aumento significativo dello stress ossidativo, uno stato in cui molecole dannose si accumulano e possono danneggiare le cellule. Più notevolmente, i cervelli contenevano livelli più elevati di due proteine specifiche che sono segni distintivi della malattia di Parkinson: una forma di alfa-sinucleina e una forma di tau che era stata chimicamente alterata. Queste proteine alterate sono note per aggregarsi nei cervelli delle persone affette da Parkinson, interrompendo la funzione cellulare. I topi con geni normali, anche dopo aver sopravvuto alla stessa grave infezione polmonare, non mostravano questi stessi cambiamenti chimici nei loro cervelli.
I ricercatori hanno anche esaminato una versione dei topi in cui la proteina LRRK2 era completamente inattiva. In questi animali, l'infezione non ha portato allo stesso aumento dello stress ossidativo visto nei topi wild-type, suggerendo che il livello di attività della proteina gioca un ruolo cruciale in come il cervello reagisce alle infezioni periferiche. Lo studio suggerisce che, sebbene il virus dell'influenza rimanga nei polmoni, la reazione intensa del corpo ad esso può inviare segnali al cervello che innescano questi cambiamenti chimici dannosi, ma solo in individui che portano già il rischio genetico specifico. Ciò fornisce una spiegazione plausibile del perché alcune persone con la mutazione LRRK2 sviluppino il Parkinson mentre altre no; potrebbero aver bisogno di un colpo ambientale specifico, come una grave infezione respiratoria, per sbloccare la malattia. Le scoperte non dimostrano che l'influenza causi il Parkinson negli esseri umani, ma offrono un meccanismo chiaro e concreto che mostra come un'infezione polmonare possa lasciare un segno duraturo e dannoso sul cervello in presenza di una specifica vulnerabilità genetica.
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