Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
尽管甲型流感肺炎并未改变小鼠的急性患病结局，但纯合 Lrrk2 p.G2019S 突变体在感染六周后表现出显著升高的脑内磷酸化 α-突触核蛋白、磷酸化 Tau 蛋白及氧化应激标志物水平，这表明该特定突变可能使个体易于发生感染诱发的神经退行性改变。
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帕金森病是一种逐渐侵蚀大脑控制运动能力的疾病，其确切起源往往成谜。科学家认为，这种疾病源于遗传基因风险与环境诱因（如晚年发生的感染）之间复杂的相互作用。其中一个最重要的遗传风险因素涉及一个名为 LRRK2 的基因。虽然大多数人携带两个正常的该基因拷贝，但一些个体携带一种特定的突变，使该基因产生的蛋白质过度活跃。这种突变存在于一小部分帕金森病患者中，然而许多携带者从未发病，这表明可能需要第二个事件（例如病毒感染）来启动这种疾病。流感病毒——引起流感的病毒——长期以来一直被怀疑是潜在的诱因；历史记录显示，严重的流感爆发有时会伴随着帕金森样症状的上升，暗示呼吸道感染可能会在退烧很久之后，以某种方式损伤大脑。
为了验证这一想法，渥太华大学及其合作研究人员转向了实验小鼠，使用了一种会导致严重肺部感染但不会自然感染大脑的甲型流感病毒株。他们专注于携带人类同种 LRRK2 突变（即一种使蛋白质过度活跃的版本）的成年小鼠。研究团队给这些小鼠注射了足以杀死约一半小鼠的病毒剂量，同时还对携带正常基因的小鼠以及另一组携带完全关闭该蛋白质活性的突变基因的小鼠进行了感染。其目标是观察遗传差异是否改变了小鼠在肺部对抗感染的方式，更重要的是，检查在它们从疾病中康复后的数周内，其大脑内部发生了什么。
结果显示，小鼠的遗传构成并未改变它们与流感的直接战斗。无论小鼠拥有的是过度活跃的突变、失活的突变还是正常的基因，它们都经历了相同的体重减轻，面临相同的死亡风险，并在急性感染期携带了相似数量的病毒。病毒在遗传改变小鼠的肺部表现并无不同，且无论其遗传背景如何，动物的免疫系统反应也基本一致。这一发现排除了这样一种可能性，即该突变仅仅是让小鼠在最初的肺部感染中变得更强或更弱。
然而，一旦小鼠康复并在感染后被观察六周，故事发生了戏剧性的变化。当研究人员检查幸存小鼠的大脑时，他们发现携带过度活跃突变的小鼠遭受了其他小鼠并未经历的隐性化学变化。在这些特定动物体内，大脑显示出氧化应激显著上升，这是一种有害分子积累并可能损伤细胞的状态。更值得注意的是，这些大脑中含有两种帕金森病标志性特征的特定蛋白质：一种形式的 α-突触核蛋白和一种经过化学修饰的 Tau 蛋白。这些变异蛋白已知会在帕金森病患者的大脑中聚集，从而破坏细胞功能。即使在经历了同样的严重肺部感染后，携带正常基因的小鼠也没有表现出这些相同的脑部化学变化。
研究人员还观察了一组 LLRK2 蛋白完全失活的小鼠。在这些动物中，感染并未导致在野生型小鼠中观察到的那种氧化应激上升，这表明蛋白质的活性水平在身体对周围感染的反应中起着至关重要的作用。这项研究表明，虽然流感病毒本身停留在肺部，但身体对它的剧烈反应可能会向大脑发送信号，从而触发这些破坏性的化学变化，但前提是必须存在特定的遗传风险因素。这为为什么某些携带 LRRK2 突变的人会患上帕金森病而其他人却不会，提供了一个合理的解释：他们可能需要一个特定的环境冲击（如严重的呼吸道感染）来“解锁”这种疾病。这些发现并不能证明流感会导致人类患上帕金森病，但它们提供了一个清晰、具体的机制，展示了在存在特定遗传易感性的情况下，肺部感染是如何在脑部留下持久且具有破坏性的印记的。
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