Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
تحدد هذه الدراسة جيباً خيفياً (allosteric) فريداً عند الطرف النتروجيني (N-terminal) في منظم تكوين الأوعية الدموية الورمية RhoJ، وتثبت أن العقار المضاد للفطريات تيركونازول يرتبط بهذا الموقع ليعطل تفاعله مع PAK3، وتؤكد صلاحية هذا الجيب كهدف واعد لتطوير علاجات انتقائية مضادة لتكوين الأوعية الدموية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
داخل جسم الإنسان، تعمل شبكة واسعة من الأوعية الدموية باستمرار على إيصال الأكسجين والمواد المغذية إلى كل خلية. عندما يعمل هذا النظام بشكل صحيح، فإنه يحافظ على الصحة، ولكن عندما يسوء الأمر، يمكنه أن يغذي نمو السرطان. الأورام جشعة؛ فبينما تنمو، ينفد الأكسجين من مراكزها، مما يطلق إشارة يائسة لبناء أوعية دموية جديدة. هذه العملية، المعروفة باسم تكوين الأوعية الدموية (angiogenesis)، تسمح للورم بسرقة العناصر الغذائية والانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. لعقود من الزمن، حاول الأطباء إيقاف ذلك عن طريق حجب الإشارات التي تخبر الأوعية الدموية بالنمو، لكن هذه العلاجات غالبًا ما تواجه حدودًا؛ إذ قد يكون من الصعب على الجسم امتصاصها، كما تتعلم الأورم في النهاية كيفية تجاوز تلك الحواجز المحددة. يبحث العلماء الآن عن طرق جديدة لقطع خطوط الإمداد الخاصة بالورم من خلال استهداف الآلات الجزيئية الصغيرة داخل الخلايا التي تتحكم في هذا النمو. إحدى هذه الآلات هي بروتين يسمى RhoJ، والذي يعمل كمفتاح رئيسي لبناء أوعية دموية جديدة في بطانة الأوعية الدموية. كان التحدي يكمن في أن RhoJ يشبه تمامًا بروتينًا آخر يسمى Cdc42، والذي يقوم بمهام حيوية وضرورية لاستمرار الحياة في كل خلية من خلايا الجسم. إذا قام عقار بحظر RhoJ ولكنه حظر أيضًا Cdc42 عن طريق الخطأ، فسيكون ذلك سامًا للمريض. لذا، كان إيجاد طريقة لإيقاف البروتين المغذي للسرطان دون إلحاق الضرر بالبروتين الصحي مهمة شاقة في تصميم الأدوية.
وجد باحثون في جامعة بريستول حلاً محتملاً من خلال النظر في ميزة صغيرة وفريدة في بروتين RhoJ يفتقر إليها نظيره الشبيه به. فبينما يتشارك RhoJ وCdc42 في بنية أساسية متطابقة تقريبًا، يمتلك RhoJ امتدادًا صغيرًا في بدايته، مثل ذيل صغير مكون من تسلسل محدد من وحدات البناء. استخدم الفريق عمليات محاكاة حاسوبية قوية لمراقبة كيفية سلوك هذه البروتينات عند تفاعلها مع شركائها. واكتشفوا أنه عندما يتصل RhoJ بشريك إشارات محدد يسمى PAK3، ينطوي هذا الذيل الفريد ليشكل جيبًا أو تجويفًا مميزًا. هذا الجيب غير موجود في Cdc42، مما يجعله هدفًا مثاليًا لعقار يسعى للنوعية. أظهرت عمليات المحاكاة أن هذا الجيب مستقر ويلعب دورًا كبيرًا في ربط البروتينين معًا. ومن خلال التركيز على هذا الركن الفريد، أمل الباحثون في العثور على جزيء يمكنه الانزلاق داخله وتعطيل الآلية، مما يوقف البروتين عن أداء وظيفته دون المساس بالبروتينات الأساسية الأخرى في بقية الجسم.
للعثور على عقار يناسب هذا الجيب، أجرى الفريق بحثًا افتراضيًا عبر مكتبة تضم أكثر من 1500 دواء معتمد بالفعل من قبل الهيئات التنظيمية لاستخدامات أخرى. واختبروا مدى جودة ملاءمة كل من هذه الأدوية الموجودة لهذا الجيب المكتشف حديثًا في بروتين RhoJ. برز مركب واحد: "تيركونازول" (terconazole)، وهو دواء مضاد للفطريات يستخدم عادة لعلاج عدوى الخميرة. أشارت النماذج الحاسوبية إلى أن تيركونازول يمكن أن يستقر براحة داخل جيب RhoJ، مما يحجب بفعالية الموقع الذي يمسك فيه البروتين بشريكه عادةً. ولإثبات أن هذا لم يكن مجرد توقع حاسوبي، بنى العلماء نظام اختبار داخل خلايا بشرية حية. لقد صنعوا مستشعرًا مضيئًا سيضيء عندما يتصل RhoJ وشريكه PAK3. وعندما أضافوا تيركونازول إلى هذه الخلايا، خفت التوهج بشكل ملحوظ، مما أظهر أن العقار نجح في تعطيل الاتصال بين هذين البروتينين. عمل الدواء بطريقة تعتمد على الجرعة، مما يعني أن الكميات الأكبر من الدواء تسببت في تعطيل أقوى. والأهم من ذلك، عندما اختبروا نفس الدواء ضد البروتين الشبيه Cdc42، لم يكن له أي تأثير؛ فقد تجاهل الدواء البروتين الأساسي واستهدف فقط البروتين المرتبط بالسرطان.
تؤكد الدراسة أن هذا الذيل الفريد في بروتين RhoJ يخلق فتحة محددة يمكن استهدافها بواسطة الجزيئات الصغيرة. وبينما لا يعد الدواء الذي وجدوه، تيركونازول، دواءً مثاليًا بعد — فهو يتطلب تركيزًا مرتفعًا نسبيًا ليعمل ويعتمد بشكل أساسي على طريقة ملاءمته للأجزاء الزيتية من الجيب بدلاً من تكوين روابط كيميائية قوية — إلا أنه يعمل كإثبات حيوي للمفهوم. فهو يوضح أنه من الممكن تصميم دواء يميز بين اثنين من البروتينات المتطابقة تقريبًا من خلال استهداف ميزة هيكلية صغيرة وفريدة. ويعتقد الباحثون أن هذا النهج يفتح الباب لتطوير فئة جديدة من الأدوية المضادة للسرطان التي يمكنها وقف نمو الأوعية الدموية للأورام بدقة عالية، وتجنب الآثار الجانبية التي تأتي من حظر الوظائف الخلوية الأساسية. ومن خلال التركيز على هذه الاختلافات الهيكلية الصغيرة والفريدة، قد يتمكن العلماء أخيرًا من التفوق على دفاعات الجسم ضد السرطان بطريقة كانت تُعتبر في السابق صعبة التحقيق للغاية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.