Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
Cette étude identifie une poche allostérique N-terminale unique dans le régulateur de l'angiogenèse tumorale RhoJ, démontre que le médicament antifongique térconazole se lie à ce site pour perturber son interaction avec PAK3, et valide cette poche comme une cible prometteuse pour le développement de thérapies anti-angiogéniques sélectives.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
À l'intérieur du corps humain, un vaste réseau de vaisseaux sanguins livre constamment de l'oxygène et des nutriments à chaque cellule. Lorsque ce système fonctionne correctement, il maintienne la santé, mais lorsqu'il dysfonctionne, il peut alimenter la croissance du cancer. Les tumeurs sont gourmandes ; à mesure qu'elles croissent, leurs centres s'épuisent en oxygène, déclenchant un signal désespéré pour construire de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce processus, connu sous le nom d'angiogenèse, permet à la tumeur de voler des nutriments et de se propager à d'autres parties du corps. Pendant des décennies, les médecins ont tenté d'arrêter cela en bloquant les signaux qui ordonnent la croissance des vaisseaux sanguins, mais ces traitements ont souvent des limites. Ils peuvent être difficiles à absorber par l'organisme, et les tumeurs finissent par apprendre à contourner les blocages spécifiques. Les scientifiques cherchent désormais de nouvelles façons de couper la ligne de ravitaillement d'une tumeur en ciblant les minuscules machines moléculaires à l'intérieur des cellules qui contrôlent cette croissance. L'une de ces machines est une protéine appelée RhoJ, qui agit comme un interrupteur principal pour la construction de nouveaux vaisseaux sanguins dans la paroi des vaisseaux. Le défi a été que la RhoJ ressemble presque de manière identique à une autre protéine, la Cdc42, qui remplit des fonctions essentielles et vitales dans chaque cellule du corps. Si un médicament bloque la RhoJ mais bloque aussi accidentellement la Cdc42, il serait toxique pour le patient. Trouver un moyen d'arrêter la protéine qui alimente le cancer sans nuire à la protéine saine a été un obstacle majeur dans la conception de médicaments.
Des chercheurs de l'Université de Bristol ont trouvé une solution potentielle en examinant une petite caractéristique unique de la protéine RhoJ que son sosie ne possède pas. Bien que la RhoJ et la Cdc42 partagent une structure centrale presque identique, la RhoJ possède une petite extension à son début, comme une minuscule queue faite d'une séquence spécifique de blocs de construction. L'équipe a utilisé de puissantes simulations informatiques pour observer comment ces protéines se comportent lorsqu'elles interagissent avec leurs partenaires. Ils ont découvert que lorsque la RhoJ se connecte à un partenaire de signalisation spécifique appelé PAK3, cette queue unique se replie en une poche ou un creux distinct. Cette poche n'existe pas dans la Cdc42, ce qui en fait une cible parfaite pour un médicament qui veut être spécifique. Les simulations ont montré que cette poche est stable et joue un rôle important dans le maintien des deux protéines ensemble. En se concentrant sur ce recoin unique, les chercheurs espéraient trouver une molécule capable de se glisser à l'intérieur et d'enrayer le mécanisme, empêchant la protéine de faire son travail sans toucher les autres protéines essentielles du reste du corps.
Pour trouver un médicament qui s'adapte à cette poche, l'équipe a effectué une recherche virtuelle à travers une bibliothèque de plus de 1 500 médicaments déjà approuvés par les régulateurs pour d'autres usages. Ils ont testé la capacité de chacun de ces médicaments existants à s'insérer dans la poche nouvellement découverte de la protéine RhoJ. Un composé s'est distingué : le terconazole, un médicament antifongique couramment utilisé pour traiter les infections à levures. Les modèles informatiques ont suggéré que le terconazole pourrait se nicher confortablement dans la poche de la RhoJ, bloquant efficacement l'endroit où la protéine saisit normalement son partenaire. Pour prouver qu'il ne s'agissait pas seulement d'une prédiction informatique, les scientifiques ont construit un système de test à l'intérieur de cellules humaines vivantes. Ils ont créé un capteur lumineux qui s'allumerait lorsque la RhoJ et son partenaire PAK3 se connecteraient. Lorsqu'ils ont ajouté du terconazole à ces cellules, la lueur a considérablement diminué, montrant que le médicament avait réussi à interrompre la connexion entre les deux protéines. Le médicament fonctionnait de manière dose-dépendante, ce qui signifie que des quantités plus élevées de médicament provoquaient une perturbation plus forte. Crucialement, lorsqu'ils ont testé le même médicament contre la protéine sosie Cdc42, il n'a eu aucun effet. Le médicament a ignoré la protéine essentielle pour ne cibler que la protéine liée au cancer.
L'étude confirme que cette queue unique sur la protéine RhoJ crée une ouverture spécifique qui peut être ciblée par de petites molécules. Bien que le médicament qu'ils ont trouvé, le terconazole, ne soit pas encore un médicament parfait — il nécessite une concentration relativement élevée pour fonctionner et est principalement maintenu en place par la façon dont il s'adapte aux parties huileuses de la poche plutôt que par la formation de liaisons chimiques serrées — il sert de preuve de concept vitale. Il démontre qu'il est possible de concevoir un médicament capable de distinguer deux protéines presque identiques en ciblant une petite caractéristique unique. Les chercheurs pensent que cette approche ouvre la voie au développement d'une nouvelle classe de médicaments anticancéreux capables d'arrêter la croissance des vaisseaux sanguins des tumeurs avec une grande précision, évitant ainsi les effets secondaires qui surviennent lors du blocage des fonctions cellulaires essentielles. En se concentrant sur ces petites différences structurelles uniques, les scientifiques pourraient enfin surpasser les propres défenses de l'organisme contre le cancer d'une manière qui était auparavant jugée trop difficile à réaliser.
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