Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
यह अध्ययन ट्यूमर एंजियोजेनेसिस नियामक RhoJ में एक अद्वितीय N-टर्मिनल एलोस्टेरिक पॉकेट की पहचान करता है, यह प्रदर्शित करता है कि एंटीफंगल दवा टेरकोनाज़ोल इस साइट से बंधकर PAK3 के साथ इसके संपर्क को बाधित करती है, और इस पॉकेट को चयनात्मक एंटी-एंजियोजेनिक उपचार विकसित करने के लिए एक आशाजनक लक्ष्य के रूप में मान्य करता है।
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मानव शरीर के भीतर, रक्त वाहिकाओं का एक विशाल नेटवर्क लगातार हर कोशिका तक ऑक्सीजन और पोषक तत्व पहुँचाता रहता है। जब यह प्रणाली सही ढंग से काम करती है, तो यह स्वास्थ्य बनाए रखती है, लेकिन जब यह गलत हो जाती है, तो यह कैंसर की वृद्धि को बढ़ावा दे सकती है। ट्यूमर लालची होते हैं; जैसे-जैसे वे बढ़ते हैं, उनके केंद्र में ऑक्सीजन की कमी हो जाती है, जिससे नई रक्त वाहिकाएं बनाने के लिए एक हताश संकेत उत्पन्न होता है। एंजियोजेनेसिस (angiogenesis) के रूप में जानी जाने वाली यह प्रक्रिया, ट्यूमर को पोषक तत्व चुराने और शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने की अनुमति देती है। दशकों से, डॉक्टरों ने रक्त वाहिकाओं को बढ़ने का संकेत देने वाले संकेतों को रोककर इसे रोकने की कोशिश की है, लेकिन इन उपचारों की अक्सर सीमाएं होती हैं। उन्हें शरीर द्वारा अवशोषित करना कठिन हो सकता है, और ट्यूमर अंततः इन विशिष्ट अवरोधों को दरकिनार करना सीख जाते हैं। वैज्ञानिक अब इस विकास को नियंत्रित करने वाली कोशिकाओं के भीतर के सूक्ष्म आणविक यंत्रों को लक्षित करके ट्यूमर की आपूर्ति श्रृंखला को काटने के नए तरीके खोज रहे हैं। ऐसा ही एक यंत्र एक प्रोटीन है जिसे RhoJ कहा जाता है, जो रक्त वाहिकाओं की परत में नई रक्त वाहिकाएं बनाने के लिए एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। चुनौती यह रही है कि RhoJ एक अन्य प्रोटीन, Cdc42 के लगभग समान दिखता है, जो शरीर की प्रत्येक कोशिका में आवश्यक, जीवन रक्षक कार्य करता है। यदि कोई दवा RhoJ को रोकती है लेकिन गलती से Cdc42 को भी रोक देती है, तो यह रोगी के लिए विषाक्त होगा। कैंसर को बढ़ावा देने वाले प्रोटीन को रोके बिना स्वस्थ प्रोटीन को नुकसान पहुँचाए बिना रोकने का तरीका खोजना दवा डिजाइनिंग में एक बड़ी बाधा रही है।
ब्रिस्टल विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने RhoJ प्रोटीन की एक छोटी, अद्वितीय विशेषता को देखकर एक संभावित समाधान खोजा है, जिसका गुण उसके जुड़वा साथी में नहीं है। जबकि RhoJ और Cdc42 की संरचना लगभग एक जैसी है, RhoJ की शुरुआत में एक छोटा विस्तार है, जैसे कि विशिष्ट निर्माण खंडों (building blocks) से बनी एक छोटी पूंछ। टीम ने शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग यह देखने के लिए किया कि ये प्रोटीन अपने साथियों के साथ कैसे व्यवहार करते हैं। उन्होंने पाया कि जब RhoJ एक विशिष्ट सिग्नलिंग पार्टनर, जिसे PAK3 कहा जाता है, से जुड़ता है, तो यह अनूठी पूंछ एक विशिष्ट पॉकेट या खोखली जगह में मुड़ जाती है। यह पॉकेट Cdc42 में मौजूद नहीं है, जो इसे एक विशिष्ट दवा के लिए एक आदर्श लक्ष्य बनाती है। सिमुलेशन ने दिखाया कि यह पॉकेट स्थिर है और दोनों प्रोटीनों को एक साथ थामे रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। इस अनूठे कोने पर ध्यान केंद्रित करके, शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि वे एक ऐसा अणु ढूंढ पाएंगे जो इसके अंदर घुस सके और तंत्र को जाम कर सके, जिससे प्रोटीन को अपना काम करने से रोका जा सके, बिना शरीर के अन्य आवश्यक प्रोटीनों को छुए।
इस पॉकेट में फिट होने वाली दवा खोजने के लिए, टीम ने अन्य उपयोगों के लिए नियामकों द्वारा पहले से ही स्वीकृत 1,500 से अधिक दवाओं के पुस्तकालय के माध्यम से एक आभासी खोज (virtual search) की। उन्होंने परीक्षण किया कि इनमें से प्रत्येक मौजूदा दवा कितनी अच्छी तरह RhoJ प्रोटीन के इस नए खोजे गए पॉकेट में फिट हो सकती है। एक यौगिक (compound) सबसे अलग रहा: टेरकोनाज़ोल (terconazole), एक एंटीफंगल दवा जिसका उपयोग आमतौर पर यीस्ट संक्रमण के इलाज के लिए किया जाता है। कंप्यूटर मॉडल ने सुझाव दिया कि टेरकोनाज़ोल RhoJ पॉकेट में सहजता से बैठ सकता है, जिससे प्रभावी रूप से उस स्थान को अवरुद्ध किया जा सकता है जहाँ प्रोटीन सामान्य रूप से अपने साथी को पकड़ता है। यह सिद्ध करने के लिए कि यह केवल एक कंप्यूटर भविष्यवाणी नहीं है, वैज्ञानिकों ने जीवित मानव कोशिकाओं के भीतर एक परीक्षण प्रणाली बनाई। उन्होंने एक चमकने वाला सेंसर बनाया जो तब चमकेगा जब RhoJ और उसका साथी PAK3 आपस में जुड़ेंगे। जब उन्होंने इन कोशिकाओं में टेरकोनाज़ोल मिलाया, तो चमक काफी कम हो गई, जिससे पता चला कि दवा ने दोनों प्रोटीनों के बीच के संबंध को सफलतापूर्वक बाधित कर दिया है। दवा खुराक-निर्भर (dose-dependent) तरीके से काम करती थी, जिसका अर्थ है कि दवा की अधिक मात्रा से व्यवधान अधिक प्रबल हुआ। महत्वपूर्ण रूप से, जब उन्होंने उसी दवा का परीक्षण अपने जुड़वा प्रोटीन Cdc42 के विरुद्ध किया, तो इसका कोई प्रभाव नहीं पड़ा। दवा ने आवश्यक प्रोटीन को अनदेखा किया और केवल कैंसर से संबंधित प्रोटीन को ही लक्षित किया।
यह अध्ययन पुष्टि करता है कि RhoJ प्रोटीन पर यह अनूठी पूंछ एक विशिष्ट द्वार बनाती है जिसे छोटे अणुओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है। हालांकि उनके द्वारा खोजी गई दवा, टेरकोनाज़ोल, अभी तक एक पूर्ण दवा नहीं है—इसे काम करने के लिए अपेक्षाकृत उच्च सांद्रता की आवश्यकता होती है और यह मुख्य रूप से पॉकेट के तैलीय हिस्सों में फिट होने के तरीके द्वारा थामी जाती है न कि मजबूत रासायनिक बंधों द्वारा—फिर भी यह एक महत्वपूर्ण 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' के रूप में कार्य करती है। यह प्रदर्शित करता है कि दो लगभग समान प्रोटीनों के बीच अंतर करने वाली दवा डिजाइन करना संभव है। शोधकर्ताओं का मानना है कि यह दृष्टिकोण एंटी-कैंसर दवाओं के एक नए वर्ग के लिए द्वार खोलता है जो उच्च सटीकता के साथ ट्यूमर की रक्त वाहिका वृद्धि को रोक सकते हैं, जिससे उन दुष्प्रभावों से बचा जा सके जो आवश्यक कोशिकीय कार्यों को रोकने से आते हैं। इन छोटी, अद्वितीय संरचनात्मक भिन्नताओं पर ध्यान केंद्रित करके, वैज्ञानिक अंततः कैंसर के खिलाफ शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली को उस तरह से मात देने में सक्षम हो सकते हैं जिसे पहले प्राप्त करना बहुत कठिन माना जाता था।
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