Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
Diese Studie identifiziert eine einzigartige N-terminale allosterische Tasche im Tumorangiogenese-Regulator RhoJ, zeigt auf, dass das Antimykotikum Terconazol an diese Stelle bindet, um dessen Interaktion mit PAK3 zu stören, und validiert diese Tasche als ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung selektiver antiangiogener Therapien.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Im Inneren des menschlichen Körpers liefert ein riesiges Netzwerk von Blutgefäßen ständig Sauerstoff und Nährstoffe an jede Zelle. Wenn dieses System korrekt funktioniert, erhält es die Gesundheit aufrecht, aber wenn es fehlerhaft arbeitet, kann es das Wachstum von Krebs befeuern. Tumore sind gierig; während sie wachsen, geht in ihren Zentren der Sauerstoff aus, was ein verzweifeltes Signal auslöst, neue Blutgefäße zu bilden. Dieser Prozess, bekannt als Angiogenese, ermöglicht es dem Tumor, Nährstoffe zu stehlen und in andere Teile des Körpers zu streuen. Jahrzehntelang haben Ärzte versucht, dies zu stoppen, indem sie die Signale blockieren, die das Wachstum von Blutgefäßen anordnen, doch diese Behandlungen stoßen oft an Grenzen. Sie können für den Körper schwer aufnehmbar sein, und Tumore lernen schließlich, diese spezifischen Blockaden zu umgehen. Wissenschaftler suchen nun nach neuen Wegen, die Versorgungsleitungen eines Tumors zu kappen, indem sie die winzigen molekularen Maschinen innerhalb der Zellen ins Visier nehmen, die dieses Wachstum steuern. Eine solche Maschine ist ein Protein namens RhoJ, das als ein Art Hauptschalter für den Aufbau neuer Blutgefäße in der Auskleidung der Blutgefäße fungiert. Die Herausforderung bestand darin, dass RhoJ einem anderen Protein, Cdc42, fast identisch sieht, welches lebensnotwendige, grundlegende Aufgaben in jeder Zelle des Körpers erfüllt. Wenn ein Medikament RhoJ blockiert, aber versehentlich auch Cdc42 blockiert, wäre dies toxisch für den Patienten. Einen Weg zu finden, das krebsfördernde Protein zu stoppen, ohne das gesunde zu schädigen, war eine große Hürde im Wirkstoffdesign.
Forscher der Universität Bristol haben eine potenzielle Lösung gefunden, indem sie ein kleines, einzigartiges Merkmal des RhoJ-Proteins untersuchten, das seinem Doppelgänger fehlt. Während RhoJ und Cdc42 eine nahezu identische Kernstruktur teilen, besitzt RhoJ am Anfang eine kleine Erweiterung, wie einen winzigen Schwanz aus einer spezifischen Sequenz von Bausteinen. Das Team nutzte leistungsstarke Computersimulationen, um zu beobachten, wie sich diese Proteine verhalten, wenn sie mit ihren Partnern interagieren. Sie entdeckten, dass sich dieser einzigartige Schwanz, wenn RhoJ mit einem spezifischen Signalpartner namens PAK3 interagiert, zu einer distinkten Tasche oder einer hohlen Vertiefung faltet. Diese Tasche existiert nicht in Cdc42, was sie zu einem perfekten Ziel für ein spezifisches Medikament macht. Die Simulationen zeigten, dass diese Tasche stabil ist und eine bedeutende Rolle dabei spielt, die beiden Proteine zusammenzuhalten. Indem sie sich auf diese einzigartige Nische konzentrierten, hofften die Forscher, ein Molekül zu finden, das hineingleiten und den Mechanismus blockieren könnte, um das Protein daran zu hindern, seine Aufgabe zu erfüllen, ohne die ähnlichen, essenziellen Proteine im restlichen Körper zu berühren.
Um ein Medikament zu finden, das in diese Tasche passt, führte das Team eine virtuelle Suche durch eine Bibliothek von über 1.500 Medikamenten durch, die bereits von Regulierungsbehörden für andere Anwendungen zugelassen sind. Sie testeten, wie gut jedes dieser bereits existierenden Medikamente in die neu entdeckte Tasche des RhoJ-Proteins passen könnte. Eine Verbindung stach hervor: Terconazol, ein Antimykotikum, das häufig zur Behandlung von Hefepilzinfektionen eingesetzt wird. Die Computermodelle deuteten darauf an, dass Terconazol bequem in die RhoJ-Tasche passen und effektiv die Stelle blockieren könnte, an der das Protein normalerweise seinen Partner greift. Um zu beweisen, dass dies nicht nur eine Vorhersage des Computers war, bauten die Wissenschaftler ein Testsystem in lebenden menschlichen Zellen auf. Sie erstellten einen leuchtenden Sensor, der aufleuchten würde, wenn Rho-J und sein Partner PAK3 sich verbinden. Als sie Terconazol zu diesen Zellen hinzufügten, dimmte das Leuchten signifikant, was zeigte, dass das Medikament die Verbindung zwischen den beiden Proteinen erfolgreich unterbrochen hatte. Das Medikament wirkte dosisabhängig, was bedeutet, dass höhere Mengen des Medikaments eine stärkere Störung verursachten. Entscheidend war, dass sie dasselbe Medikament gegen das Doppelgänger-Protein Cdc42 testeten und es keinerlei Wirkung hatte. Das Medikament ignorierte das essenzielle Protein und zielte nur auf das krebsrelevante ab.
Die Studie bestätigt, dass dieser einzigartige Schwanz am RhoJ-Protein eine spezifische Öffnung schafft, die durch kleine Moleküle gezielt beeinflusst werden kann. Obwohl das Medikament, das sie fanden – Terconazol –, noch kein perfektes Arzneimittel ist (es benötigt eine relativ hohe Konzentration, um zu wirken, und wird primlich dadurch in der Tasche gehalten, dass es in die öligen Teile der Tasche passt, statt feste chemische Bindungen einzugehen), dient es als wichtiger Beweis des Konzepts. Es demonstriert, dass es möglich ist, ein Medikament zu entwickeln, das zwischen zwei nahezu identischen Proteinen unterscheidet, indem es ein kleines, einzigartiges Merkmal ins Visier nimmt. Die Forscher glauben, dass dieser Ansatz die Tür für die Entwicklung einer neuen Klasse von Anti-Krebs-Medikamenten öffnet, die das Wachstum der Blutgefäße von Tumoren mit hoher Präzision stoppen können, wobei die Nebenwirkungen vermieden werden, die mit der Blockierung essenzieller Zellfunktionen einhergehen. Indem sie sich auf diese kleinen, einzigartigen strukturellen Unterschiede konzentrieren, könnten Wissenschaftler schließlich in der Lage sein, die körpereigenen Abwehrmechanismen gegen Krebs auf eine Weise zu überlisten, die zuvor als zu schwierig zu erreichen galt.
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