Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
Este estudio identifica un bolsillo alostérico N-terminal único en el regulador de la angiogénesis tumoral RhoJ, demuestra que el fármaco antifúngico terconazol se une a este sitio para interrumpir su interacción con PAK3, y valida este bolsillo como un objetivo prometedor para el desarrollo de terapias antiangiogénicas selectivas.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
Dentro del cuerpo humano, una vasta red de vasos sanguíneos entrega constantemente oxígeno y nutrientes a cada célula. Cuando este sistema funciona correctamente, mantiene la salud, pero cuando falla, puede alimentar el crecimiento del cáncer. Los tumores son codiciosos; a medida que crecen, sus centros se quedan sin oxígeno, lo que desencadena una señal desesperada para construir nuevos vasos sanguíneos. Este proceso, conocido como angiogénesis, permite que el tumor robe nutrientes y se propague a otras partes del cuerpo. Durante décadas, los médicos han intentado detener esto bloqueando las señales que ordenan a los vasos sanguíneos crecer, pero estos tratamientos suelen tener límites. Pueden ser difíciles de absorber para el cuerpo y los tumores eventualmente aprenden a eludir los bloqueos específicos. Los científicos buscan ahora nuevas formas de cortar la línea de suministro de un tumor mediante el ataque a las diminutas máquinas moleculares dentro de las células que controlan este crecimiento. Una de estas máquinas es una proteína llamada RhoJ, que actúa como un interruptor maestro para la construcción de nuevos vasos sanguíneos en el revestimiento de los mismos. El desafío ha sido que la RhoJ se ve casi idéntica a otra proteína, la Cdc42, que realiza trabajos esenciales y vitales para la vida en cada célula del cuerpo. Si un fármaco bloquea la RhoJ pero también bloquea accidentalmente la Cdc42, sería tóxico para el paciente. Encontrar una manera de detener la proteína que alimenta el cáncer sin dañar la sana ha sido un gran obstáculo en el diseño de fármacos.
Investigadores de la Universidad de Bristol han encontrado una solución potencial al observar una pequeña y única característica de la proteína RhoJ que su compañera de apariencia similar carece. Aunque la RhoJ y la Cdc42 comparten un núcleo estructural casi idéntico, la RhoJ tiene una pequeña extensión al principio, como una pequeña cola hecha de una secuencia específica de bloques de construcción. El equipo utilizó potentes simulaciones por computadora para observar cómo se comportan estas proteínas cuando interactúan con sus parejas. Descubrieron que cuando la RhoJ se conecta a un socio de señalización específico llamado PAK3, esta cola única se pliega en un bolsillo o espacio hueco distintivo. Este bolsillo no existe en la Cdc42, lo que lo convierte en un objetivo perfecto para un fármaco que quiera ser específico. Las simulaciones mostraron que este bolsillo es estable y desempeña un papel significativo en la unión de las dos proteínas. Al centrarse en este rincón único, los investigadores esperaban encontrar una molécula que pudiera deslizarse dentro y trabar el mecanismo, deteniendo la función de la proteína sin tocar las proteínas similares y esenciales del resto del cuerpo.
Para encontrar un fármaco que encaje en este bolsillo, el equipo realizó una búsqueda virtual a través de una biblioteca de más de 1,500 medicamentos ya aprobados por los reguladores para otros usos. Probaron qué tan bien cada uno de estos fármacos existentes podría encajar en el bolsillo recién descubierto de la proteína RhoJ. Un compuesto destacó: el terconazol, un medicamento antifúngico comúentemente utilizado para tratar infecciones por levaduras. Los modelos computacionales sugirieron que el terconazol podría alojarse cómodamente en el bolsillo de la RhoJ, bloqueando eficazmente el lugar donde la proteína normalmente agarra a su pareja. Para demostrar que esto no era solo una predicción computacional, los científicos construyeron un sistema de prueba dentro de células humanas vivas. Crearon un sensor brillante que se iluminaría cuando la RhoJ y su pareja PAK3 se conectaran. Cuando añadieron terconazol a estas células, el brillo disminuyó significamente, mostrando que el fármaco había interrumpido con éxito la conexión entre las dos proteínas. El fármaco funcionó de una manera dependiente de la dosis, lo que significa que cantidades más altas del fármaco causaron una mayor interrupción. Crucialmente, cuando probaron el mismo fármaco contra la proteína similar Cdc42, no tuvo ningún efecto. El fármaco ignoró la proteína esencial y solo atacó a la relacionada con el cáncer.
El estudio confirma que esta cola única en la proteína RhoJ crea una apertura específica que puede ser atacada por moléculas pequeñas. Aunque el fármaco que encontraron, el terconazol, aún no es una medicina perfecta —requiere una concentración relativamente alta para funcionar y se mantiene principalmente por la forma en que encaja en las partes aceitosas del bolsillo en lugar de formar enlaces químicos apretados—, sirve como una prueba de concepto vital. Demuestra que es posible diseñar un fármaco que distinga entre dos proteínas casi idénticas atacando una característica pequeña y única. Los investigadores creen que este enfoque abre la puerta al desarrollo de una nueva clase de fármacos contra el cáncer que puedan detener el crecimiento de los vasos sanguíneos de los tumores con alta precisión, evitando los efectos secundarios que surgen al bloquear funciones celulares esenciales. Al centrarse en estas pequeñas y únicas diferencias estructurales, los científicos podrían finalmente ser capaces de superar las propias defensas del cuerpo contra el cáncer de una manera que antes se consideraba demasiado difícil de lograr.
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