Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
本研究识别了肿瘤血管生成调节因子 RhoJ 中一个独特的 N-末端变构口袋，证明了抗真菌药物特康唑通过结合该位点来破坏其与 PAK3 的相互作用，并验证了该口袋作为开发选择性抗血管生成疗法之潜力靶点的价值。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在人体内部，一个庞大的血管网络不断地向每个细胞输送氧气和营养物质。当这个系统正常运作时，它能维持健康；但当它出现问题时，它会为癌症的生长提供燃料。肿瘤是贪婪的；随着它们的生长，其中心区域会耗尽氧气，从而触发一个构建新血管的绝望信号。这一过程被称为血管生成，它使肿瘤能够窃取营养并扩散到身体的其他部位。几十年来，医生们一直试图通过阻断告诉血管生长的信号来阻止这一过程，但这些治疗方法往往存在局限性。它们可能难以被身体吸收，而且肿瘤最终会学会绕过这些特定的阻断机制。科学家们现在正在寻找新的方法，通过针对控制这种生长的细胞内部微小分子机器，来切断肿瘤的供应线。其中一个这样的机器是一种被称为 RhoJ 的蛋白质，它充当了血管内皮细胞构建新血管的主开关。挑战在于，RhoJ 看起来与另一种蛋白质 Cdc42 几乎完全相同，而后者在每个细胞中都执行着至关重要的、维持生命的职责。如果一种药物在阻断 RhoJ 的同时也不小心阻断了 Cdc42，会对患者产生毒性。寻找一种既能停止促癌蛋白又不伤害健康蛋白的方法，一直是药物设计中的一个主要障碍。
布里斯托大学的研究人员通过观察 RhoJ 蛋白质与其孪生伙伴所缺乏的一个微小且独特的特征，找到了一个潜在的解决方案。虽然 RhoJ 和 Cdc42 拥有近乎相同的核心结构，但 RhoJ 在其起始端有一个小的延伸部分，就像一条由特定序列的构建块组成的小尾巴。研究团队利用强大的计算机模拟，观察了这些蛋白质在与其伙伴相互作用时的行为。他们发现，当 RhoJ 与一个特定的信号伙伴（称为 PAK3）连接时，这条独特的尾巴会折叠成一个独特的口袋或凹陷空间。这个口袋在 Cdc42 中并不存在，这使得它成为了一个完美的药物靶点。模拟显示，这个口袋是稳定的，并在保持两种蛋白质结合方面发挥着重要作用。通过专注于这个独特的缝隙，研究人员希望找到一种分子，使其能够滑入其中并卡住机制，从而在不触及身体其他部分相似必需蛋白的情况下，阻止该蛋白质发挥其功能。
为了找到一种能放入这个口袋的药物，团队在包含 1,500 多种已被监管机构批准用于其他用途的现有药物库中进行了虚拟搜索。他们测试了每种现有药物与 RhoJ 蛋白质上新发现的口袋的匹配程度。其中一种化合物脱颖而出：特康唑（terconazole），这是一种常用于治疗念珠菌感染的抗真菌药物。计算机模型表明，特康唑可以舒适地嵌套在 RhoJ 的口袋中，有效地阻断了该蛋白质通常抓取其伙伴的位置。为了证明这不仅仅是计算机预测，科学家们在活体人类细胞内建立了一个测试系统。他们创建了一个发光传感器，当 RhoJ 和其伙伴 PAK3 连接时，传感器就会发光。当他们在这些细胞中加入特康唑时，光芒显著变暗，表明该药物成功破坏了两种蛋白质之间的连接。这种药物的作用具有剂量依赖性，这意味着更高剂量的药物会导致更强的干扰。至关重要的是，当他们针对相同的孪生蛋白 Cdc42 进行测试时，该药物没有产生任何影响。该药物忽略了这种必需的蛋白质，而只针对与癌症相关的蛋白质。
这项研究证实，RhoJ 蛋白质上这条独特的尾巴创造了一个可以被小分子靶向的特定开口。虽然他们发现的药物——特康唑——还不是一种完美的药物（它需要相对较高的浓度才能发挥作用，并且主要是通过其与口袋中油性部分的契合方式而非形成紧密的化学键来保持位置），但它作为一个重要的概念验证。它证明了通过针对一个微小的独特特征，设计出能够区分两种近乎相同的蛋白质的药物是可能的。研究人员认为，这种方法为开发一类新型抗癌药物打开了大门，这类药物可以高精度地阻止肿瘤血管生长，从而避免因阻断基本细胞功能而带来的副作用。通过专注于这些微小的、独特的结构差异，科学家们或许终于能够以一种此前被认为难以实现的方式，智斗人体自身的抗癌防御机制。
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