Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
Questo studio identifica una tasca allosterica N-terminale unica nel regolatore dell'angiogenesi tumorale RhoJ, dimostra che il farmaco antifungino terconazolo si lega a questo sito per interrompere la sua interazione con PAK3 e valida questa tasca come un bersaglio promettente per lo sviluppo di terapie anti-angiogeniche selettive.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
All'interno del corpo umano, una vasta rete di vasi sanguigni trasporta costantemente ossigeno e nutrienti a ogni cellula. Quando questo sistema funziona correttamente, mantiene la salute, ma quando qualcosa va storto, può alimentare la crescita del cancro. I tumori sono avidi; mentre crescono, i loro centri rimangono privi di ossigeno, scatenando un segnale disperato per costruire nuovi vasi sanguigni. Questo processo, noto come angiogenesi, permette al tumore di rubare nutrienti e diffondersi in altre parti del corpo. Per decenni, i medici hanno cercato di fermare questo fenomeno bloccando i segnali che ordinano la crescita dei vasi sanguigni, ma questi trattamenti hanno spesso dei limiti. Possono essere difficili da assorbire per l'organismo e i tumori finiscono per imparare a aggirare i blocchi specifici. Gli scienziati stanno ora cercando nuovi modi per tagliare la linea di rifornimento di un tumore, prendendo di mira le minuscole macchine molecolari all'interno delle cellule che controllano questa crescita. Una di queste macchine è una proteina chiamata RhoJ, che agisce come un interruttore principale per la costruzione di nuovi vasi sanguigni nel rivestimento dei vasi stessi. La sfida è stata che la RhoJ appare quasi identica a un'altra proteina, la Cdc42, che svolge compiti essenziali e vitali in ogni cella del corpo. Se un farmaco bloccasse la RhoJ ma bloccasse accidentalmente anche la Cdc42, sarebbe tossico per il paziente. Trovare un modo per fermare la proteina che alimenta il cancro senza danneggiare quella sana è stato un ostacolo principale nella progettazione dei farmaci.
I ricercatori dell'Università di Bristol hanno trovato una potenziale soluzione osservando una piccola caratteristica unica della proteina RhoJ che il suo partner quasi identico non possiede. Sebbene la RhoJ e la Cdc42 condividano una struttura centrale quasi identica, la RhoJ ha una piccola estensione all'inizio, come una minuscola coda fatta di una specifica sequenza di componenti strutturali. Il team ha utilizzato potenti simulazioni al computer per osservare come queste proteine si comportano quando interagiscono con i loro partner. Hanno scoperto che quando la RhoJ si connette a un particolare partner di segnalazione chiamato PAK3, questa coda unica si ripiega in una tasca distinta o spazio cavo. Questa tasca non esiste nella Cdc42, rendendola un bersaglio perfetto per un farmaco che voglia essere specifico. Le simulazioni hanno mostrato che questa tasca è stabile e gioca un ruolo significativo nel tenere uniti i due componenti. Concentrandosi su questo incavo unico, i ricercatori speravano di trovare una molecola che potesse infilarsi all'interno e bloccare il meccanismo, impedendo alla proteina di svolgere il suo compito senza toccare le proteine simili ed essenziali nel resto del corpo.
Per trovare un farmaco che si adatti a questa tasca, il team ha effettuato una ricerca virtuale attraverso una libreria di oltre 1.500 medicinali già approvati dai regolatori per altri utilizzi. Hanno testato quanto bene ciascuno di questi farmaci esistenti potesse adattarsi alla nuova tasca scoperta sulla proteina RhoJ. Un composto si è distinto: il terconazolo, un farmaco antifungino comunemente usato per trattare le infezioni da lieviti. I modelli informatici suggerivano che il terconazolo potesse incastrarsi comodamente nella tasca della RhoJ, bloccando efficacementamente il punto in cui la proteina normalmente afferra il suo partner. Per dimostrare che non si trattasse solo di una previsione al computer, gli scienziati hanno costruito un sistema di test all'interno di cellule umane viventi. Hanno creato un sensore luminoso che si accenderebbe quando la RhoJ e il suo partner PAK3 si connettono. Quando hanno aggiunto il terconazolo a queste cellule, la luce è diminuita significamente, mostrando che il farmaco aveva interrotto con successo la connessione tra le due proteine. Il farmaco funzionava in modo dose-dipendente, il che significa che quantità maggiori di farmaco causavano una maggiore interruzione. Fondamentalmente, quando hanno testato lo stesso farmaco contro la proteina simile Cdc42, non ha avuto alcun effetto. Il farmaco ha ignorato la proteina essenziale e ha mirato solo a quella legata al cancro.
Lo studio conferma che questa coda unica sulla proteina RhoJ crea un'apertura specifica che può essere colpita da piccole molecole. Sebbene il farmaco che hanno trovato, il terconazolo, non sia ancora un medicinale perfetto — richiede una concentrazione relativamente alta per funzionare ed è mantenuto in posizione principalmente dal modo in cui si adatta alle parti oleose della tasca piuttosto che attraverso forti legami chimici — esso serve come una prova fondamentale di concetto. Dimostra che è possibile progettare un farmaco che distingua tra due proteine quasi identiche puntando a una piccola caratteristica unica. I ricercatori ritengono che questo approccio apra la porta allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali che possano interrompere la crescita dei vasi sanguigni del tumore con alta precisione, evitando gli effetti collaterali che derivano dal bloccare le funzioni cellulari essenziali. Concentrandosi su queste piccole e uniche differenze strutturali, gli scienziati potrebbero finalmente essere in grado di superare in astuzia le difese stesse del corpo contro il cancro, in un modo che prima era considerato troppo difficile da realizzare.
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