Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ
Este estudo identifica um bolso alostérico N-terminal único no regulador de angiogênese tumoral RhoJ, demonstra que o fármaco antifúngico terconazol liga-se a este sítio para interromper sua interação com a PAK3 e valida este bolso como um alvo promissor para o desenvolvimento de terapias antiangiogênicas seletivas.
Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo
Dentro do corpo humano, uma vasta rede de vasos sanguíneos entrega constantemente oxigênio e nutrientes a cada célula. Quando esse sistema funciona corretamente, ele mantém a saúde, mas quando algo dá errado, pode alimentar o crescimento do câncer. Os tumores são gananciosos; conforme crescem, seus centros ficam sem oxigênio, desencadeando um sinal desesperado para construir novos vasos sanguíneos. Esse processo, conhecido como angiogênese, permite que o tumor roube nutrientes e se espalhe para outras partes do corpo. Por décadas, os médicos tentaram interromper isso bloqueando os sinais que dizem aos vasos sanguíneos para crescer, mas esses tratamentos frequentemente têm limites. Eles podem ser difíceis de serem absorvidos pelo corpo, e os tumores acabam aprendendo a contornar os bloqueios específicos. Cientistas estão agora procurando novas maneiras de cortar a linha de suprimentos de um tumor, visando as minúsculas máquinas moleculares dentro das células que controlam esse crescimento. Uma dessas máquinas é uma proteína chamada RhoJ, que atua como um interruptor mestre para a construção de novos vasos sanguíneos no revestimento dos vasos sanguíneos. O desafio tem sido que a RhoJ parece quase idêntica a outra proteína, a Cdc42, que realiza funções essenciais e vitais para a vida em todas as células do corpo. Se uma droga bloquear a RhoJ, mas também bloquear acidentalmente a Cdc42, ela seria tóxica para o paciente. Encontrar uma maneira de deter a proteína que alimenta o câncer sem prejudicar a proteína saudável tem sido um grande obstáculo no design de fármacos.
Pesquisadores da Universidade de Bristol encontraram uma solução potencial ao observar uma característica pequena e única da proteína RhoJ que seu parceiro semelhante não possui. Embora a RhoJ e a Cdc42 compartilhem uma estrutura central quase idêntica, a RhoJ possui uma pequena extensão em seu início, como uma pequena cauda feita de uma sequência específica de blocos de construção. A equipe usou simulações computacionais poderosas para observar como essas proteínas se comportam quando interagem com seus parceiros. Eles descobriram que, quando a RhoJ se conecta a um parceiro de sinalização específico chamado PAK3, essa cauda única se dobra em um bolso ou espaço oco distinto. Este bolso não existe na Cdc42, tornando-o um alvo perfeito para uma droga que deseja ser específica. As simulações mostraram que este bolso é estável e desempenha um papel significativo em manter as duas proteínas unidas. Ao focar neste recanto único, os pesquisadores esperavam encontrar uma molécula que pudesse deslizar para dentro e travar o mecanismo, impedindo a proteína de realizar seu trabalho sem tocar as proteínas semelhantes no resto do corpo.
Para encontrar uma droga que se encaixe neste bolso, a equipe realizou uma busca virtual através de uma biblioteca de mais de 1.500 medicamentos já aprovados por reguladores para outros usos. Eles testaram o quão bem cada um desses medicamentos existentes poderia se encaixar no novo bolso descoberto na proteína RhoJ. Um composto se destacou: o terconazol, um medicamento antifúngico comumente usado para tratar infecções por levedura. Os modelos computacionais sugeriram que o terconazol poderia acomodar-se confortavelmente no bolso da RhoJ, bloqueando efetivamente o local onde a proteína normalmente agarra seu parceiro. Para provar que isso não era apenas uma previsão computacional, os cientistas construíram um sistema de teste dentro de células humanas vivas. Eles criaram um sensor brilhante que acenderia quando a Rhoj e seu parceiro PAK3 se conectassem. Quando adicionaram o terconazol a essas células, o brilho diminuiu significamente, mostrando que a droga havia interrompido com sucesso a conexão entre as duas proteínas. A droga funcionou de uma forma dependente da dose, o que significa que quantidades maiores da droga causaram uma interrupção mais forte. Crucialmente, quando testaram a mesma droga contra a proteína semelhante Cdc42, ela não teve efeito. A droga ignorou a proteína essencial e visou apenas a proteína relacionada ao câncer.
O estudo confirma que esta cauda única na proteína RhoJ cria uma abertura específica que pode ser alvo de pequenas moléculas. Embora a droga que encontraram, o terconazol, ainda não seja um medicamento perfeito — pois requer uma concentração relativamente alta para funcionar e é mantida no lugar principalmente pela forma como se encaixa nas partes oleosas do bolso, em vez de formar ligações químicas fortes — ela serve como uma prova de conceito vital. Demonstra que é possível projetar uma droga que distinga entre duas proteínas quase idênticas ao visar uma característica pequena e única. Os pesquisadores acreditam que esta abordagem abre as portas para o desenvolvimento de uma nova classe de drogas anticâncer que podem interromper o crescimento dos vasos sanguíneos do tumor com alta precisão, evitando os efeitos colaterais que surgem ao bloquear funções celulares essenciais. Ao focar nessas pequenas e únicas diferenças estruturais, os cientistas podem finalmente ser capazes de superar as próprias defesas do corpo contra o câncer de uma maneira que antes era considerada difícil demais de alcançar.
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