Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

نادراً ما يكون السرطان عدواً واحداً متجانساً. ففي العديد من الأورام، ولا سيما سرطان "الورم الأرومي العصبي" (neuroblastoma) العدواني الذي يصيب الأطفال، يكون المرض عبارة عن مشهد متغير من أنواع الخلايا المختلفة. فبعض هذه الخلايا تنمو بسرعة وتشبه الخلايا العصبية الطبيعية، بينما البعض الآخر أبطأ وأكثر بدائية، وتشبه الخلايا الجنينية التي تنشأ منها الأعصاب في الأصل. والأهم من ذلك، أن هذه الأنواع المختلفة من الخلايا ليست عالقة في أدوارها؛ إذ يمكنها التحول إلى بعضها البعض، وهي مرونة بيولوجية تُعرف باللدونة المظهرية (phenotypic plasticity). وهذه القدرة على التحول هي سبب رئيسي لفشل العلاجات؛ فقد ينجح عقار ما في قتل الخلايا سريعة النمو، فقط ليتغير الناجون المتبقون إلى شكل آخر مقاوم للعقار، مما يؤدي في النهاية إلى عودة السرطان. إن فهم كيفية تغيير هذه الخلايا لهويتها، وكيفية التحكم في تلك التحولات، أصبح تحدياً مركزياً في إيجاد علاج.

لقد اتبع الباحثون في جامعة هال نهجاً جديداً لهذه المشكلة من خلال بناء نموذج رياضي لمحاكاة سلوك هذه المجموعات الخلوية المتغيرة. فبدلاً من اختبار الأدوية في طبق بتري أو في مريض حي على الفور، أنشأوا بيئة افتراضية حيث استطاعوا مراقبة كيفية تفاعل خلايا الورم الأرومي العصبي بمرور الوقت. تضمن نموذجهم ثلاث مجموعات خلوية متميزة: الخلايا سريعة النمو الشبيهة بالأعصاب، والخلايا البدائية الأبطأ، ونوع ثالث يمثل منطقة وسطى يعمل كجسر بين الاثنين. رسم الفريق كل طريقة ممكنة لتحول هذه المجموعات الثلاث إلى بعضها البعض. ومع وجود ستة مسارات محتملة للتغيير بين الأنواع الثلاثة، كانت هناك 64 سيناريو مختلفاً لكيفية تفاعل الخلايا. ثم أجروا آلاف المحاكاة الحاسوبية لمعرفة أي من هذه السيناريوهات الـ 64 سيسمح لعقار معين بتقليص حجم الورم بأكبر قدر من الفعالية.

كشفت عمليات المحاكاة أن أنماط تغير الخلايا ليست متساوية عندما يتعلق الأمر بالعلاج. فقد وجد الباحثون أن خمسة أنماط محددة فقط من التحول المتبادل سمحت للعقار بتقليل عدد الخلايا في الورم إلى مستويات منخفضة جداً. وكان نمطان من هذه الأنماط يعملان بشكل أفضل عندما يكون الهدف هو كبح الخلايا سريعة النمو الشبيهة بالأعصاب، بينما كانت الأنماط الثلاثة الأخرى أكثر فعالية ضد الخلايا البدائية الأبطأ. وكان الاكتشاف الرئيسي هو أن السرعة التي تتغير بها الخلايا من نوع إلى آخر كانت مهمة للغاية؛ فعند محاولة القضاء على الخلايا سريعة النمو، كان العلاج يعمل بشكل أفضل إذا كانت الخلايا تغير أنواعها بسرعة. وعلى العكس من ذلك، عند استهداف الخلايا البدائية الأبطأ، كان العلاج أكثر نجاحاً إذا كانت الخلايا تغير أنواعها ببطء. وهذا يشير إلى أن توقيت تحول الخلايا لا يقل أهمية عن العقار نفسه.

ولاختبار ما إذا كان من الممكن أن تؤدي هذه النتائج إلى علاج حقيقي، قام الفريق بمحاكاة جدول علاجي يتناوب بين استراتيجيات مختلفة. ووجدوا أن جولة واحدة من العلاج نادراً ما تكون كافية لإبقاء السرطان بعيداً. وبدلاً من ذلك، تضمن المسار الأكثر موثوقية للشفاء نهجاً متعدد المراحل؛ حيث تضمنت الاستراتيجية الأكثر نجاحاً استخدام طريقة أولاً لإجبار الخلايا سريعة النمو على التحول إلى النوع البدائي الأبطأ، ثم تطبيق عقار مصمم لقتل تلك الخلايا البدائية فوراً. وبمجرد كبح تلك المجموعة، تنتقل الاستراتيجية إلى نمط آخر يجبر الخلايا المتبقية على التحول مرة أخرى، يليه عقار لقتل الخلايا سريعة النمو مجدداً. وقد ثبت أن دورة إجبار السرطان على تغيير شكله ثم ضربه بالسلاح المناسب كانت أكثر فعالية بكثير في الحفاظ على حالة خلو من السرطان مقارلة بمجرد مهاجمة نوع واحد من الخلايا والأمل في تحقيق النتيجة.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كانت هذه الأنماط النظرية موجودة بالفعل في العالم الحقيقي. وقد وجد أن ثلاثة من أكثر الأنماط الخمسة واعدية التي حددها النموذج الحاسوبي تتوافق مع عمليات بيولوجية لاحظها العلماء بالفعل في الورم الأرومي العصبي. علاوة على ذلك، أشار الباحثون إلى أن مركبات معروفة، مثل حمض الريتينويك، يمكن استخدامها بالفعل لتحفيز بعض التغيرات الخلوية الضرية. وهذا يعني أن الاستراتيجيات التي حددتها المحاكاة ليست مجرد خيالات رياضية بل هي قائمة على واقع بيولوجي. وخلص الفريق إلى أنه من خلال الجمع بين أنماط تحول الخلايا المحددة هذه مع الأدوية المستهدفة في تسلسل زمني مدروس، قد يكون من الممكن التفوق على قدرة السرطان على التكيف. ورغم أن النموذج هو عملية محاكاة وليس تجربة سريرية، إلا أنه يوفر خارطة طريق واضحة لكيفية قيام الأطباء يوماً ما باستخدام الأدوية ليس فقط لقتل الخلايا السرطانية، بل لتوجيهها نحو شكل يسهل تدميره.