Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

癌症很少是一个单一、统一的敌人。在许多肿瘤中，特别是被称为神经母细胞瘤这种侵略性极强的儿童癌症，疾病呈现出一种由不同细胞类型构成的不断变化的景观。其中一些细胞生长迅速，类似于正常的神经细胞；而另一些则生长较慢，更为原始，类似于最初发育出神经的胚胎细胞。至关重要的是，这些不同的细胞类型并非固定不变。它们可以相互转化，这种生物学上的灵活性被称为表型可塑性。这种转变的能力是治疗经常失败的主要原因：一种药物可能成功杀死了生长迅速的细胞，但剩余的幸存者却会演变成另一种具有耐药性的形态，并最终导致癌症复发。理解这些细胞如何切换身份，以及如何控制这些切换，正成为寻找治愈方法的核心挑战。

赫尔大学的研究人员通过建立一个数学模型来模拟这些不断变化的细胞群的行为，从而采取了一种应对这一问题的新方法。他们没有立即在培养皿或活体患者身上测试药物，而是创建了一个虚拟环境，可以在其中观察神经母细胞如何随时间相互作用。他们的模型包含了三种截然不同的细胞组：生长迅速、类神经的细胞；生长缓慢、原始的细胞；以及作为两者之间桥梁的中间过渡型细胞。团队绘制了这三种类型之间所有可能的转化路径。由于这三种类型之间存在六种潜在的转化路径，因此产生了64种细胞相互作用的不同情景。随后，他们运行了数千次计算机模拟，以观察哪种情景能让特定药物最有效地缩小肿瘤。

模拟结果显示，在治疗方面，并非所有的细胞变化模式都是平等的。研究人员发现，只有五种特定的相互转换模式能够让药物成功地将肿瘤群体减少到极低水平。其中两种模式在目标是抑制快速生长的类神经细胞时效果最好，而另外三种模式在针对生长缓慢的原始细胞时最为有效。一项关键发现是，细胞从一种类型转变为另一种类型的速度至关重要。当试图消除快速生长的细胞时，如果细胞转换类型的速度较快，治疗效果最好。相反，当针对生长缓慢的原始细胞时，如果细胞转换类型的速度较慢，治疗则更为成功。这表明，细胞转化的时机与药物本身同样重要。

为了测试这些发现是否能转化为真正的治愈方案，团队模拟了一种在不同策略之间交替进行的治疗方案。他们发现，单轮治疗很少足以让癌症不再复发。相反，实现缓解最可靠的途径涉及一个多阶段的方法。最成功的策略包括：首先使用一种方法迫使快速生长的细胞转变为缓慢生长的原始类型，然后立即应用一种专门用于杀死这些原始细胞的药物。一旦该群体被抑制，策略就会转向另一种模式，迫使剩余的细胞再次发生转变，随后再次使用杀死快速生长细胞的药物。这种通过迫使癌症改变其形态，然后用正确的武器对其进行打击的循环过程，比仅仅攻击一种细胞类型并寄希望于好运，在维持无癌状态方面要有效得多。

该研究还探讨了这些理论模式在现实世界中是否存在。计算机模型识别出的五种最有希望的模式中，有三种对应于科学家已经在神经母细胞瘤中观察到的生物过程。此外，研究人员指出，已知化合物（如视黄酸）已经可以用于诱导某些必要的细胞变化。这意味着模拟中识别出的策略并非仅仅是数学幻想，而是植根于生物学现实。团队得出结论，通过将这些特定的细胞转化模式与靶向药物结合，并按照精心设计的时序进行，就有可能挫败癌症适应性的能力。虽然该模型是一种模拟而非临床试验，但它提供了一个清晰的路线图，展示了医生未来如何不仅利用药物来杀死癌细胞，而且是引导它们转化为更容易被摧毁的形式。