Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

암은 결코 단일하고 균일한 적이 아닙니다. 많은 종양, 특히 신경모세포종(neuroblastoma)이라 불리는 공격적인 소아암의 경우, 질병은 서로 다른 세포 유형들이 뒤섞인 변화무쌍한 풍경과 같습니다. 어떤 세포들은 빠르게 성장하며 정상적인 신경 세포와 닮아 있는 반면, 다른 세포들은 더 느리고 원시적이며 신경이 처음 발달할 때의 배아 세포를 닮아 있습니다. 결정적으로, 이러한 서로 다른 세포 유형들은 그 역할에 고정되어 있지 않습니다. 이들은 서로 다른 형태로 변할 수 있는데, 이를 표현형 가소성(phenotypic plasticity)이라는 생물학적 유연성이라고 합니다. 이러한 변신 능력은 치료가 실패하는 주요 원인입니다. 약물이 빠르게 성장하는 세포들을 성공적으로 죽이더라도, 살아남은 나머지 세포들이 약물에 내성이 있는 다른 형태로 변형되어 결국 암을 재발시키기 때문입니다. 이 세포들이 어떻게 정체성을 바꾸는지, 그리고 그 변화를 어떻게 제어할지를 이해하는 것이 완치를 향한 핵심 과제가 되고 있습니다.

헐 대학교(University of Hull)의 연구진은 이러한 변화하는 세포 집단의 행동을 시뮬레이션하기 위해 수학적 모델을 구축함으로써 이 문제에 대한 새로운 접근 방식을 취했습니다. 연구진은 페트리 접시나 실제 환자에게 즉시 약물을 테스트하는 대신, 신경모세포종 세포들이 시간이 흐름에 따라 어떻게 상호작용하는지 관찰할 수 있는 가상 환경을 만들었습니다. 그들의 모델에는 세 가지 뚜렷한 세포 집단이 포함되었습니다: 빠르게 성장하는 신경 유사 세포, 더 느린 원시 세포, 그리고 이 두 유형 사이에서 가교 역할을 하는 중간 단계 유형입니다. 연구팀은 이 세 그룹이 서로 어떻게 변할 수 있는지에 대한 모든 가능한 경로를 지도화했습니다. 세 유형 사이의 여섯 가지 잠재적 변화 경로를 고려했을 때, 세포가 상호작용하는 방식에는 64가지의 서로 다른 시나리오가 존재했습니다. 그런 다음 연구진은 어떤 시나리오가 특정 약물을 통해 종양을 가장 효과적으로 줄일 수 있는지 확인하기 위해 수천 번의 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다.

시뮬레이션 결과, 모든 세포 변화 패턴이 치료 측면에서 동일하게 작용하는 것은 아니라는 사실이 밝혀졌습니다. 연구진은 다섯 가지 특정한 상호 전환 패턴만이 약물이 종양 집단을 매우 낮은 수준까지 성공적으로 줄일 수 있게 한다는 것을 발견했습니다. 두 가지 패턴은 빠르게 성장하는 신경 유사 세포를 억제하는 데 가장 효과적이었고, 나머지 세 가지 패턴은 더 느린 원시 세포를 겨냥하는 데 가장 효과적이었습니다. 핵심적인 발견은 세포가 한 유형에서 다른 유형으로 변하는 속도가 매우 중요하다는 점이었습니다. 빠르게 성장하는 세포를 제거하려고 할 때, 세포가 유형을 빠르게 바꿀수록 치료 효과가 좋았습니다. 반대로, 더 느린 원시 세포를 표적으로 삼을 때는 세포가 유형을 느리게 바꿀 때 치료가 더 성공적이었습니다. 이는 세포 변형의 타이밍이 약물 자체만큼이나 중요하다는 것을 시사합니다.

이러한 발견이 실제 치료로 이어질 수 있는지 테스트하기 위해, 연구팀은 서로 다른 전략을 교대로 사용하는 치료 일정을 시뮬레이션했습니다. 그들은 단 한 번의 치료로는 암을 몰아내기에 충분하지 않다는 것을 발견했습니다. 대신, 가장 신뢰할 수 있는 관해(remission) 경로는 다단계 접근법을 포함하는 것이었습니다. 가장 성공적인 전략은 먼저 빠르게 성장하는 세포를 더 느린 원시 유형으로 강제로 변화시킨 다음, 즉시 그 원시 세포를 죽이도록 설계된 약물을 적용하는 것이었습니다. 일단 그 세포 집단이 억제되면, 전략은 남은 세포들이 다시 원래대로 돌아오도록 강제하는 패턴으로 전환된 후, 빠르게 성장하는 세포를 다시 공격하는 방식으로 바뀌었습니다. 암의 형태를 바꾸도록 강제하고 나서 적절한 무기로 타격하는 이 순환 방식은, 단순히 한 종류의 세포 유형만을 공격하며 최선을 다하는 것보다 암이 없는 상태를 유지하는 데 훨씬 더 효과적이었습니다.

또한 이 연구는 이러한 이론적 패턴이 실제로 존재하는지를 조사했습니다. 컴퓨터 모델이 식별한 가장 유망한 다섯 가지 패턴 중 세 가지는 과학자들이 이미 신경모세포종에서 관찰한 생물학적 과정에 부합했습니다. 더욱이, 연구진은 레티노익 산(retinoic acid)과 같은 알려진 화합물들이 이미 필요한 세포 변화 중 일부를 유도하는 데 사용될 수 있다는 점에 주목했습니다. 이는 시뮬레이션에서 식별된 전략들이 단순한 수학적 환상이 아니라 생물학적 현실에 근거하고 있음을 의미합니다. 연구팀은 이러한 특정 세포 변형 패턴과 표적 약물을 정교하게 조절된 순서로 결합함으로써, 암의 적응 능력을 따돌리는 것이 가능할 수 있다고 결론지었습니다. 비록 이 모델은 임상 시험이 아닌 시뮬레이션이지만, 의사들이 언젠가 약물을 단순히 암세포를 죽이는 용도가 아니라, 암세포를 파괴하기 쉬운 형태로 유도하는 데 어떻게 사용할 수 있을지에 대한 명확한 로드맵을 제공합니다.