Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

Kanker is zelden een enkele, uniforme vijand. In veel tumoren, met name bij de agressieve kinderziekte neuroblastoom, is de ziekte een verschuivend landschap van verschillende celtypen. Sommige van deze cellen groeien snel en lijken op normale zenuwcellen, terwijl andere langzamer zijn, primitiever, en lijken op de embryonale cellen waaruit zenuwen zich oorspronkelijk ontwikkelen. Cruciaal is dat deze verschillende celtypen niet vastzitten in hun rollen. Ze kunnen in elkaar veranderen, een biologische flexibiliteit die fenotypische plasticiteit wordt genoemd. Dit vermogen om te transformeren is een belangrijke reden waarom behandelingen vaak falen; een medicijn kan de snelgroeiende cellen succesvol doden, waarna de overlevenden kunnen transformeren naar een andere, therapieresistente vorm die uiteindelijk de kanker doet terugkeren. Het begrijpen van hoe deze cellen van identiteit wisselen, en hoe men die wisselingen kan beheersen, wordt een centrale uitdaging in het vinden van een genezing.

Onderzoekers aan de Universiteit van Hull hebben een nieuwe aanpak voor dit probleem ontwikkeld door een wiskundig model te bouwen om het gedrag van deze verschuivende celpopulaties te simuleren. In plaats van medicijnen direct in een petrischaal of bij een levende patiënt te testen, creëerden ze een virtuele omgeving waarin ze konden observeren hoe neuroblastoomcellen in de loop van de tijd met elkaar interageren. Hun model bevatte drie duidelijke celgroepen: de snelgroeiende, zenuwachtige cellen; de langzamere, primitieve cellen; en een tussenliggend type dat fungeert als een brug tussen de twee. Het team bracht elke mogelijke manier in kaart waarop deze drie groepen in elkaar kunnen transformeren. Met zes potentiële paden van verandering tussen de drie typen waren er 64 verschillende scenario's van hoe de cellen met elkaar zouden kunnen interageren. Vervolgens draaiden ze duizenden computersimulaties om te zien welke van deze 64 scenario's een specifiek medicijn het meest effectief zou laten krimpen van de tumor.

De simulaties onthulden dat niet alle patronen van celverandering gelijk zijn als het gaat om behandeling. De onderzoekers ontdekten dat slechts vijf specifieke patronen van interconversie een medicijn toelieten om de tumorpopulatie succesvol tot zeer lage niveaus te reduceren. Twee van deze patronen werkten het best wanneer het doel was om de snelgroeiende zenuwachtige cellen te onderdrukken, terwijl de andere drie het meest effectief waren tegen de langzamere, primitieve cellen. Een belangrijke ontdekking was dat de snelheid waarmee cellen van het ene type naar het andere veranderen, diepgaand van belang was. Wanneer men probeerde de snelgroeiende cellen te elimineren, werkte de behandeling het best als de cellen snel van type veranderden. Omgekeerd, bij het targeten van de langzamere, primitieve cellen, was de behandeling succesvoller als de cellen langzaam van type veranderden. Dit suggereert dat de timing van celtransformatie even belangrijk is als het medicijn zelf.

Om te testen of deze bevindingen tot een echte genezing konden leiden, simuleerde het team een behandelingsschema dat afwisselde tussen verschillende strategieën. Ze ontdekten dat een enkele ronde van behandeling zelden genoeg was om de kanker weg te houden. In plaats daarvan bleek de meest betrouwbare weg naar remissie een meerfasige aanpak te zijn. De meest succesvolle strategie hield in dat men eerst een methode gebruikte om de snelgroeiende cellen te dwingen te veranderen in het langzamere, primitieve type, en vervolgens onmiddellijk een medicijn toepaste dat ontworpen is om die primitieve cellen te doden. Zodra die populatie was onderdrukt, zou de strategie overschakelen naar een ander patroon dat de resterende cellen dwong om weer terug te veranderen, gevolgd door een medicijn om de snelgroeiende cellen opnieuw te doden. Deze cyclus van het dwingen van de kanker om van vorm te veranderen en het vervolgens te bestrijden met het juiste wapen, bleek veel effectiever in het handhaven van een kanker vrije staat dan simpelweg één celtype aanvallen en hopen op het beste.

De studie onderzocht ook of deze theoretische patronen daadwerkelijk bestaan in de echte wereld. Drie van de vijf meest veelbelovende patronen die door het computermodel zijn geïdentificeerd, komen overeen met biologische processen die wetenschappers al in neuroblastoom hebben waargenomen. Bovendien merkten de onderzoekers op dat bekende verbindingen, zoals retinoïnezuur, al gebruikt kunnen worden om sommige van de noodzakelijke celveranderingen te induceren. Dit betekent dat de door de simulatie geïdentificeerde strategieën niet slechts wiskundige fantasieën zijn, maar geworteld zijn in de biologische realiteit. Het team concludeerde dat door deze specifieke celtransformatiepatronen te combineren met gerichte medicijnen in een zorgvuldig getimede sequentie, het mogelijk is om de aanpassingscapaciteit van de kanker te slim af te zijn. Hoewel het model een simulatie is en geen klinische studie, biedt het een heldere routekaart voor hoe artsen op een dag medicijnen kunnen gebruiken, niet alleen om kankercellen te doden, maar om ze te leiden naar een vorm die gemakkelijker te vernietigen is.