Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

El cáncer rara vez es un enemigo único y uniforme. En muchos tumores, particularmente en el agresivo cáncer infantil conocido como neuroblastoma, la enfermedad es un paisaje cambiante de diferentes tipos de células. Algunas de estas células crecen rápidamente y se asemejan a las células nerviosas normales, mientras que otras son más lentas, más primitivas y se asemejan a las células embrionarias de las que se desarrollan primero los nervios. Crucialmente, estos diferentes tipos de células no están estancados en sus roles. Pueden cambiar una en otra, una flexibilidad biológica llamada plasticidad fenotípica. Esta capacidad de transformarse es una razón principal por la cual los tratamientos suelen fallar; un fármaco podría matar con éxito las células de rápido crecimiento, solo para que los supervivientes restantes se transformen en una forma diferente y resistente a los fármacos que eventualmente provoca el regreso del cáncer. Comprender cómo estas células cambian de identidad, y cómo controlar esos cambios, se está convirtiendo en un desafío central para encontrar una cura.

Investigadores de la Universidad de Hull han adoptado un nuevo enfoque para este problema mediante la construcción de un modelo matemático para simular el comportamiento de estas poblaciones celulares cambiantes. En lugar de probar fármacos en una placa de Petri o en un paciente vivo inmediatamente, crearon un entorno virtual donde pudieron observar cómo interactúan las células del neuroblastoma a lo largo del tiempo. Su modelo incluía tres grupos de células distintos: las células de rápido crecimiento similares a las nerviosas; las células primitivas más lentas; y un tipo de punto medio que actúa como puente entre ambos. El equipo mapeó cada forma posible en que estos tres grupos podrían transformarse entre sí. Con seis vías potenciales de cambio entre los tres tipos, había 64 escenarios diferentes de cómo podrían interactuar las células. Luego realizaron miles de simulaciones por computadora para ver qué uno de estos 64 escenarios permitiría que un fármaco específico redujera el tumor de la manera más efectiva.

Las simulaciones revelaron que no todos los patrones de cambio celular son iguales en lo que respecta al tratamiento. Los investigadores descubrieron que solo cinco patrones específicos de interconversión permitieron que un fármaco redujera con éxito la población tumoral a niveles muy bajos. Dos de estos patrones funcionaron mejor cuando el objetivo era suprimir las células nerviosas de rápido crecimiento, mientras que los otros tres fueron más efectivos contra las células primitivas más lentas. Un descubrimiento clave fue que la velocidad a la que las células cambiaban de un tipo a otro importaba profundamente. Al intentar eliminar las células de rápido crecimiento, el tratamiento funcionaba mejor si las células cambiaban de tipo rápidamente. Por el contrario, al atacar las células primitivas más lentas, el tratamiento era más exitoso si las células cambiaban de tipo lentamente. Esto sugiere que el tiempo de la transformación celular es tan importante como el fármaco mismo.

Para probar si estos hallazgos podrían conducir a una cura real, el equipo simuló un esquema de tratamiento que alternaba entre diferentes estrategias. Descubrieron que una sola ronda de tratamiento rara vez era suficiente para mantener alejado al cáncer. En cambio, el camino más confiable hacia la remisión involucraba un enfoque de múltiples etapas. La estrategia más exitosa consistió en utilizar primero un método para forzar a las células de rápido crecimiento a cambiar al tipo primitivo más lento, y luego aplicar inmediatamente un fármaco diseñado para matar esas células primitivas. Una vez que esa población fue suprimida, la estrategia cambiaría a un patrón diferente que forzara a las células restantes a cambiar de nuevo, seguido de un fármaco para matar nuevamente las células de rápido crecimiento. Este ciclo de forzar al cáncer a cambiar su forma y luego golpearlo con el arma adecuada resultó mucho más efectivo para mantener un estado libre de cáncer que simplemente atacar un tipo de célula y esperar lo mejor.

El estudio también analizó si estos patrones teóricos existen realmente en el mundo real. Tres de los cinco patrones más prometedores identificados por el modelo computacional corresponden a procesos biológicos que los científicos ya han observado en el neuroblastoma. Además, los investigadores señalaron que compuestos conocidos, como el ácido retinoico, ya pueden usarse para inducir algunos de los cambios celulares necesarios. Esto significa que las estrategias identificadas en la simulación no son solo fantasías matemáticas, sino que están fundamentadas en la realidad biológica. El equipo concluyó que, al combinar estos patrones específicos de transformación celular con fármacos dirigidos en una secuencia cuidadosamente cronometrada, puede ser posible burlar la capacidad de adaptación del cáncer. Si bien el modelo es una simulación y no un ensayo clínico, proporciona una hoja de ruta clara sobre cómo los médicos podrían, algún día, usar fármacos no solo para matar células cancerosas, sino para guiarlas hacia una forma que sea más fácil de destruir.