Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

Le cancer est rarement un ennemi unique et uniforme. Dans de nombreuses tumeurs, particulièrement dans le neuroblastome, un cancer infantile agressif, la maladie est un paysage mouvant composé de différents types de cellules. Certaines de ces cellules croissent rapidement et ressemblent à des cellules nerveuses normales, tandis que d'autres sont plus lentes, plus primitives, et ressemblent aux cellules embryonnaires dont les nerfs se développent initialement. Crucialement, ces différents types de cellules ne sont pas figés dans leurs rôles. Ils peuvent se transformer les uns en les autres, une flexibilité biologique appelée plasticité phénotypique. Cette capacité de transformation est l'une des raisons majeures pour lesquelles les traitements échouent souvent ; un médicament peut réussir à tuer les cellules à croissance rapide, seulement pour que les survivantes restantes se métamorphosent en une forme différente, résistante au médicament, qui finit par provoquer la réapparition du cancer. Comprendre comment ces cellules changent d'identité, et comment contrôler ces changements, devient un défi central pour trouver une guérison.

Des chercheurs de l'Université de Hull ont adopté une nouvelle approche de ce problème en construisant un modèle mathématique pour simuler le comportement de ces populations cellulaires changeantes. Au lieu de tester des médicaments dans une boîte de Petri ou sur un patient vivant immédiatement, ils ont créé un environnement virtuel où ils pouvaient observer comment les cellules du neuroblastome interagissent au fil du temps. Leur modèle comprenait trois groupes de cellules distincts : les cellules à croissance rapide de type nerveux ; les cellules primitives plus lentes ; et un type intermédiaire qui sert de pont entre les deux. L'équipe a cartographié chaque mode possible de transformation entre ces trois types. Avec six voies potentielles de changement entre les trois types, il existait 64 scénarios différents de la manière dont les cellules pourraient interagir. Ils ont ensuite lancé des milliers de simulations informatiques pour voir quels scénarios parmi ces 64 permettraient à un médicament spécifique de réduire la tumeur de la manière la plus efficace.

Les simulations ont révélé que tous les schémas de changement cellulaire ne sont pas égaux face au traitement. Les chercheurs ont découvert que seuls cinq schémas spécifiques d'interconversion permettaient à un médicament de réduire avec succès la population tumorale à des niveaux très bas. Deux de ces schémas fonctionnaient le mieux lorsque l'objectif était de supprimer les cellules nerveuses à croissance rapide, tandis que les trois autres étaient les plus efficaces contre les cellules primitives plus lentes. Une découverte clé fut que la vitesse à laquelle les cellules changeaient d'un type à l'autre importait profondément. Lorsqu'on tentait d'éliminer les cellules à croissance rapide, le traitement fonctionnait mieux si les cellules changeaient de type rapidement. Inversement, lorsqu'on ciblait les cellules primitives plus lentes, le traitement était plus efficace si les cellules changeaient de type lentement. Cela suggère que le moment de la transformation cellulaire est aussi important que le médicament lui-même.

Pour tester si ces découvertes pouvaient mener à une véritable guérison, l'équipe a simulé un calendrier de traitement alternant entre différentes stratégies. Ils ont constaté qu'un seul cycle de traitement était rarement suffisant pour éloigner le cancer. Au lieu de cela, la voie la plus fiable vers la rémission impliquait une approche à plusieurs étapes. La stratégie la plus réussie consistait d'abord à utiliser une méthode pour forcer les cellules à croissance rapide à se transformer en le type primitif plus lent, puis à appliquer immédiatement un médicament conçu pour tuer ces cellules primitives. Une fois cette population supprimée, la stratégie consistait à passer à un autre schéma qui forçait les cellules restantes à changer à nouveau, suivi d'un médicament pour tuer à nouveau les cellules à croissance rapide. Ce cycle consistant à forcer le cancer à changer de forme pour ensuite le frapper avec l'arme appropriée s'est avéré bien plus efficace pour maintenir un état sans cancer que de simplement attaquer un type de cellule en espérant le meilleur.

L'étude a également examiné si ces schémas théoriques existent réellement dans le monde réel. Trois des cinq schémas les plus prometteurs identifiés par le modèle informatique correspondent à des processus biologiques déjà observés par les scientifiques dans le neuroblastome. De plus, les chercheurs ont noté que des composés connus, tels que l'acide rétinoïque, peuvent déjà être utilisés pour induire certains des changements cellulaires nécessaires. Cela signifie que les stratégies identifiées par la simulation ne sont pas de simples fantasmes mathématiques mais sont ancrées dans la réalité biologique. L'équipe a conclu qu'en combinant ces schémas spécifiques de transformation cellulaire avec des médicaments ciblés dans une séquence soigneusement programmée, il pourrait être possible de déjouer la capacité d'adaptation du cancer. Bien que le modèle soit une simulation et non un essai clinique, il offre une feuille de route claire sur la façon dont les médecins pourraient un jour utiliser des médicaments non seulement pour tuer les cellules cancéreuses, mais pour les guider vers une forme plus facile à détruire.