Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

Il cancro è raramente un nemico singolo e uniforme. In molti tumori, in particolare nell'aggressivo cancro infantile noto come neuroblastoma, la malattia è un paesaggio mutevole di diversi tipi di cellule. Alcune di queste cellule crescono rapidamente e somigliano a normali cellule nervose, mentre altre sono più lente, più primitive e somigliano alle cellule embrionali da cui si sviluppano originariamente i nervi. Fondamentalmente, questi diversi tipi di cellule non sono bloccati nei loro ruoli. Possono trasformarsi l'uno nell'altro, una flessibilità biologica chiamata plasticità fenotipica. Questa capacità di trasformazione è uno dei motivi principali per cui i trattamenti spesso falliscono; un farmaco potrebbe uccidere con successo le cellule a crescita rapida, solo per vedere i sopravvissuti trasformarsi in una forma diversa, resistente ai farmaci, che alla fine causa il ritorno del cancro. Comprendere come queste cellule cambino identità, e come controllare tali cambiamenti, sta diventando una sfida centrale per trovare una cura.

I ricercatori dell'Università di Hull hanno adottato un nuovo approccio a questo problema costruendo un modello matematico per simulare il comportamento di queste popolazioni cellulari mutevoli. Invece di testare i farmaci in una capsula di Petri o in un paziente vivente immediatamente, hanno creato un ambiente virtuale in cui potevano osservare come le cellule del neuroblastoma interagiscono nel tempo. Il loro modello includeva tre distinti gruppi cellulari: le cellule simili a nervi a crescita rapida; le cellule primitive più lente; e un tipo di via di mezzo che funge da ponte tra i due. Il team ha mappato ogni possibile modo in cui questi tre gruppi potessero trasformarsi l'uno nell'altro. Con sei potenziali percorsi di cambiamento tra i tre tipi, c'erano 64 diversi scenari di come le cellule potessero interagire. Hanno poi eseguito migliaia di simulazioni al computer per vedere quale di questi 64 scenari permettesse a un farmaco specifico di ridurre il tumore in modo più efficace.

Le simulazioni hanno rivelato che non tutti i modelli di cambiamento cellulare sono uguali per quanto riguarda il trattamento. I ricercatori hanno scoperto che solo cinque modelli specifici di interconversione permettevano a un farmaco di ridurre con successo la popolazione tumorale a livelli molto bassi. Due di questi modelli funzionavano meglio quando l'obiettivo era sopprimere le cellule simili a nervi a crescita rapida, mentre gli altri tre erano più efficaci contro le cellule più lente e primitive. Una scoperta chiave è stata che la velocità con cui le cellule cambiavano da un tipo all'altro contava profondamente. Quando si cercava di eliminare le cellule a crescita rapida, il trattamento funzionava meglio se le cellule cambiavano tipo rapidamente. Al contrario, quando si mirava alle cellule lente e primitive, il trattamento era più efficace se le cellule cambiavano tipo lentamente. Ciò suggerisce che la tempistica della trasformazione cellulare è importante tanto quanto il farmaco stesso.

Per testare se queste scoperte potessero portare a una vera cura, il team ha simulato un programma di trattamento che alternava diverse strategie. Hanno scoperto che un singolo ciclo di trattamento era raramente sufficiente a tenere lontano il cancro. Inveve, il percorso più affidabile verso la remissione prevedeva un approccio multistadio. La strategia più efficace consisteva nell'utilizzare prima un metodo per costringere le cellule a crescita rapida a trasformarsi nel tipo primitivo più lento e, subito dopo, applicare un farmaco progettato per uccidere quelle cellule primitive. Una volta soppressa quella popolazione, la strategia passava a un modello diverso che costringeva le cellule rimanenti a tornare indietro, seguito da un farmaco per uccidere nuovamente le cellule a crescita rapida. Questo ciclo di costringere il cancro a cambiare forma e poi colpirlo con l'arma giusta si è rivelato molto più efficace nel mantenere uno stato privo di cancro rispetto al semplice attacco a un tipo cellulare sperando nel meglio.

Lo studio ha anche esaminato se questi modelli teorici esistano effettivamente nel mondo reale. Tre dei cinque modelli più promettenti identificati dal modello al computer corrispondono a processi biologici che gli scienziati hanno già osservato nel neuroblastoma. Inoltre, i ricercatori hanno notato che composti noti, come l'acido retinoico, possono già essere utilizzati per indurre alcuni dei necessari cambiamenti cellulari. Ciò significa che le strategie identificate nella simulazione non sono solo fantasie matematiche ma sono radicate nella realtà biologica. Il team ha concluso che combinando questi specifici modelli di trasformazione cellulare con farmaci mirati in una sequenza attentamente temporizzata, potrebbe essere possibile superare la capacità di adattamento del cancro. Sebbene il modello sia una simulazione e non una sperimentazione clinica, esso fornisce una chiara tabella di marcia su come i medici possano un giorno usare i farmaci non solo per uccidere le cellule cancerose, ma per guidarle in una forma che sia più facile da distruggere.