Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

Krebs ist selten ein einziger, einheitlicher Feind. In vielen Tumoren, insbesondere bei der aggressiven Kinderkrebsart Neuroblastom, ist die Krankheit eine sich ständig verändernde Landschaft aus verschiedenen Zelltypen. Einige dieser Zellen wachsen schnell und ähneln normalen Nervenzellen, während andere langsamer und primitiver sind und den embryonalen Zellen ähneln, aus denen sich Nerven zuerst entwickeln. Entscheidend ist, dass diese verschiedenen Zelltypen nicht fest in ihren Rollen verhaftet sind. Sie können sich ineinander verwandeln, eine biologische Flexibilität, die als phänotypische Plastizität bezeichnet wird. Diese Fähigkeit zur Transformation ist ein Hauptgrund dafür, dass Behandlungen oft scheitern; ein Medikament könnte die schnell wachsenden Zellen erfolgreich abtöten, nur um zu sehen, wie die verbleibenden Überlebenden zu einer anderen, resistenten Form morphieren, die schließlich den Krebs zurückkehren lässt. Zu verstehen, wie diese Zellen ihre Identitäten wechseln und wie man diese Wechsel kontrolliert, wird zu einer zentralen Herausforderung bei der Suche nach einer Heilung.

Forscher an der University of Hull haben einen neuen Ansatz für dieses Problem gewählt, indem sie ein mathematisches Modell entwickelten, um das Verhalten dieser sich verändernden Zellpopulationen zu simulieren. Anstatt Medikamente sofort in einer Petrischale oder einem lebenden Patienten zu testen, schufen sie eine virtuelle Umgebung, in der sie beobachten konnten, wie Neuroblastomzellen über die Zeit miteinander interagieren. Ihr Modell enthielt drei unterschiedliche Zellgruppen: die schnell wachsenden, nervenähnlichen Zellen; die langsameren, primitiven Zellen; und einen Typ dazwischen, der als Brücke zwischen den beiden fungiert. Das Team kartierte jeden möglichen Weg, auf dem sich diese drei Gruppen ineinander verwandeln könnten. Mit sechs potenziellen Pfaden der Veränderung zwischen den drei Typen gab es 64 verschiedene Szenarien, wie die Zellen miteinander interagieren könnten. Sie ließen dann Tausende von Computersimulationen laufen, um zu sehen, welches dieser 64 Szenarien ein bestimmtes Medikament am effektivsten dazu befähigt, den Tumor schrumpfen zu lassen.

Die Simulationen zeigten, dass nicht alle Muster der Zellveränderung gleich sind, wenn es um die Behandlung geht. Die Forscher fanden heraus, dass nur fünf spezifische Muster der Umwandlung es einem Medikament ermöglichten, die Tumorzellpopulation erfolgreich auf sehr niedrige Werte zu senken. Zwei dieser Muster funktionierten am besten, wenn das Ziel darin bestand, die schnell wachsenden nervenähnlichen Zellen zu unterdrücken, während die anderen drei am effektivsten gegen die langsameren, primitiven Zellen waren. Eine Schlüsselerkenntnis war, dass die Geschwindigkeit, mit der Zellen von einem Typ in einen anderen wechselten, eine tiefe Bedeutung hatte. Wenn man versuchte, die schnell wachsenden Zellen zu eliminieren, arbeitete die Behandlung am besten, wenn die Zellen die Typen schnell wechselten. Im Gegensatz dazu war die Behandlung, wenn man die langsameren, primitiven Zellen ins Visier nahm, erfolgreicher, wenn die Zellen die Typen langsam wechselten. Dies deutet darauf darauf hin, dass das Timing der Zelltransformation genauso wichtig ist wie das Medikament selbst.

Um zu testen, ob diese Erkenntnisse zu einer echten Heilung führen könnten, simulierte das Team einen Behandlungsplan, der zwischen verschiedenen Strategien abwechselte. Sie fanden heraus, dass eine einzige Behandlungsrunde selten ausreichte, um den Krebs fernzuhalten. Stattdessen war der zuverlässigste Weg zu einer Remission ein mehrstufiger Ansatz. Die erfolgreichste Strategie bestand darin, zuerst eine Methode anzuwenden, die die schnell wachsenden Zellen dazu zwang, in den langsameren, primitiven Typ zu wechseln, und dann sofort ein Medikament anzuwenden, das auf diese primitiven Zellen ausgelegt war. Sobald diese Population unterdrückt wurde, wechselte die Strategie zu einem anderen Muster, das die verbleibenden Zellen dazu zwang, wieder zurückzuwechseln, gefolgt von einem Medikament, das die schnell wachsenden Zellen erneut abtötete. Dieser Zyklus aus dem Erzwingen der Formveränderung des Krebses und dem anschließenden Angriff mit der richtigen Waffe erwies sich als weitaus effektiver bei der Aufrechterhaltung eines krebsfreien Zustands als der bloße Versuch, einen Zelltyp anzugreifen und auf das Beste zu hoffen.

Die Studie untersuchte auch, ob diese theoretischen Muster tatsächlich in der realen Welt existieren. Drei der fünf im Computermodell identifizierten vielversprechendsten Muster entsprechen biologischen Prozessen, die Wissenschaftler bereits beim Neuroblastom beobachtet haben. Darüber hinaus merkten die Forscher an, dass bekannte Verbindungen, wie etwa Retinsäure, bereits dazu verwendet werden können, einige der notwendigen Zellveränderungen zu induzieren. Dies bedeutet, dass die durch die Simulation identifizierten Strategien keine mathematischen Fantasien sind, sondern in der biologischen Realität verwurzelt sind. Das Team kam zu dem Schluss, dass es durch die Kombination dieser spezifischen Zelltransformationsmuster mit gezielten Medikamenten in einer sorgfältig getimten Sequenz möglich sein könnte, die Anpassungsfähigkeit des Krebses zu umgehen. Obwohl das Modell eine Simulation und keine klinische Studie ist, bietet es einen klaren Fahrplan dafür, wie Ärzte eines Tages Medikamente nicht nur einsetzen könnten, um Krebszellen zu töten, sondern um sie in eine Form zu führen, die leichter zu zerstören ist.