Mathematical model of phenotypic plasticity predicts interconversion is a drug target for neuroblastoma.

がんは、めったに単一で均一な敵であることはありません。多くの腫瘍、特に神経芽腫として知られる攻撃的な小児がんは、異なる細胞タイプが織りなす流動的な景観を持っています。急速に増殖し、正常な神経細胞に似た細胞もあれば、より緩やかに増殖し、神経が最初に発達する際の胚細胞に似た、より原始的な細胞もあります。決定的なのは、これらの異なる細胞タイプがその役割に固定されているわけではないということです。それらは互いに別のものへと変化することができます。この変容能力は「表現型の可塑性」と呼ばれる生物学的な柔軟性です。この変身能力こそが、治療が失敗する大きな理由となっています。ある薬が急速に成長する細胞を死滅させることに成功しても、生き残った細胞が薬剤耐性を持つ別の形態へと変貌し、それが最終的にがんの再発を引き起こすことがあるのです。これらの細胞がいかにしてアイデンティティを切り替えるのか、そしてその切り替えをいかに制御するかを理解することが、治療法の発見における中心的な課題となっています。

ハル大学の研究者たちは、これらの変化する細胞集団の挙動をシミュレートするための数学モデルを構築することで、この問題に対して新しいアプローチをとりました。ペトリ皿の中で薬をテストしたり、すぐに患者に対して試したりする代わりに、彼らは神経芽腫細胞が時間の経過とともにどのように相互作用するかを観察できる仮想環境を作り出しました。彼らのモデルには、3つの明確な細胞グループが含まれていました。すなわち、急速に成長する神経様の細胞、より緩やかな原始的細胞、そしてこれら2つの間の架け橋として機能する中間的なタイプの細胞です。チームは、これら3つのグループ間で起こり得るあらゆる変容の経路をマッピングしました。3つのタイプ間における6つの潜在的な変化の経路により、細胞がどのように相互作用するかというシナリオは64通り存在しました。そして、どの64通りのシナリオが特定の薬によって腫瘍を最も効果的に縮小させることができるかを調べるために、数千回のコンピュータ・シミュレーションを実行しました。

シミュレーションの結果、細胞の変化のパターンは、治療に関してすべてが等価であるわけではないことが明らかになりました。研究者たちは、薬によって腫瘍の個体数を極めて低いレベルまで減少させることを可能にする特定のパターンは、わずか5つであることを発見しました。2つのパターンは、急速に成長する神経様の細胞を抑制することを目的とした場合に最も効果的であり、残りの3つのパターンは、より緩やかな原始的細胞に対して最も効果的でした。重要な発見は、細胞が一方のタイプから他方へと変化する速度が極めて重要であるということでした。急速に成長する細胞を排除しようとする場合、細胞が素早くタイプを変えているときの方が治療は効果的でした。逆に、より緩やかな原始的細胞を標的にする場合、細胞がゆっくりとタイプを変えているときの方が治療は成功しやすかったのです。これは、細胞の変容のタイミングが、薬そのものと同じくらい重要であることを示唆しています。

これらの知見が実際の治療につながるかどうかをテストするため、チームは異なる戦略を交互に組み合わせる治療スケジュールをシミュレートしました。彼らは、一度の治療ではがんを抑え込むには不十分であることが多いことを見出しました。代わりに、最も信頼できる寛解への道は、多段階のアプローチを含むものでした。最も成功した戦略は、まず急速に成長する細胞を、より緩やかな原始的細胞へと強制的に変化させる手法を用い、その直後に、それら原始的細胞を死滅させるように設計された薬を適用するというものでした。一度その集団が抑制された後、戦略は、残った細胞を再び元の状態に戻すよう強制する別のパターンへと切り替わり、続いて急速に成長する細胞を殺すための薬が投与されました。この、がんの形を変えるよう強制し、その後に適切な武器で叩くというサイクルは、単にある細胞タイプを攻撃して最善を祈るよりも、がんのない状態を維持する上ではるかに効果的でした。

この研究はまた、これらの理論的なパターンが現実の世界に実際に存在するのかどうかについても調査しました。コンピュータモデルによって特定された最も有望な5つのパターンのうち3つは、科学者がすでに神経芽腫において観察している生物学的プロセスに対応しています。さらに、研究者たちは、レチノイン酸のような既知の化合物が、すでに必要な細胞変化のいくつかを誘導できることを指摘しました。これは、シミュレーションによって特定された戦略が単なる数学的な空想ではなく、生物学的な現実に根ざしていることを意味します。チームは、これらの特定の細胞変容パターンと標的薬を注意深くタイミングを合わせた一連の順序で組み合わせることによって、がんの適応能力を出し抜くことが可能になるかもしれないと結論付けました。このモデルはシミュレーションであり臨床試験ではありませんが、医師がいかにして将来、単にがん細胞を殺すためだけでなく、がんを破壊しやすい形態へと導くために薬を使用できるかという明確なロードマップを提供しています。