Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

كل طفل فريد من نوعه، ولكن في عالم الطب، يُعد الطفل مختلفاً جوهرياً عن البالغ. لا يتعلق الأمر بمجرد الحجم؛ بل هو مسأًلة تتعلق بالبيولوجيا في حالة حركة. فداخل جسم ينمو، تتغير الآلات الكيميائية التي تعالج الأدوية باستمرار. فالإنزيمات، التي تعمل مثل عمال صغار يقومون بتفكيك العقاقير، وبروتينات النقل، التي تنقل الأدوية عبر الجسم، لا تعمل بنفس الطبقة في حديث الولادة كما تعمل لدى المراهق أو الشخص البالغ. إذ ترتفع مستويات نشاطها وتنخفض مع تطور الطفل. وهذا يخلق مشكلة شائكة للأطباء الذين يحاولون استخدام علم الصيدلة الجيني، وهو مجال يصمم العلاج بناءً على الشفرة الجينية للشخص. وبينما تعلم العلماء كيفية قراءة الجينات للتنبؤ بكيفية تفاعل البالغ مع عقار ما، فإن تلك القواعد نفسها غالباً ما تفشل عند تطبيقها على الأطفال. فالمتغير الجيني الذي يشير إلى الحاجة لجرعة أقل لدى البالغ قد لا يعني شيئاً، أو قد يعني العكس تماماً، لدى طفل رضيع لم تكتمل بعد وظائف إنزيمات الكبد لديه.

لقد سعى باحثون في روسيا لحل هذا الانفصال من خلال النظر في البيانات الجينية لأكثر من 1100 طفل ورضيع روسي. أرادوا معرفة ما إذا كانت التقارير الجينية القياسية المستخدمة للبالغين يمكن أن توجه العلاج بأمان للأطفال، أم أن التغيرات السريعة في مرحلة الطفولة تجعل تلك التقارير مضللة. ومن خلال تحليل الحمض النووي لـ 524 مريضاً من الأطفال و635 مولوداً جديداً، اكتشف الفريق أن مجرد تطبيق قواعد البالغين على الأطفال هو مقامرة خطيرة. فقد وجدوا أنه عندما قاموا بتصفية بياناتهم الجينية لتشمل فقط المعلومات الأكثر موثوقية والمدعومة بالأدلة ذات الصلة بالأطفال، انخفض عدد النتائج المفيدة بشكل كبير. فمعظم العلامات الجينية التي بدت مهمة للبالغين كانت إما غير ذات صلة أو غير مؤكدة للغاية بحيث لا يمكن اتخاذ إجراء بناءً عليها في حالة الطفل.

كشفت الدراسة عن فجوة صارخة بين ما تقوله الجينات وما يفعله الجسم في الواقع. فعندما قارن الباحثون التوصيات الجينية لحديثي الولادة مقابل الحالة النمائية المعروفة لإنزيماتهم المسؤولة عن استقلاب الأدوية، تطابق الاثنان في أقل من نصف الحالات. على سبيل المثال، قد يشير اختبار جيني إلى أن الطفل يحتاج لجرعة أقل من مسيل للدم بسبب متغير جيني معين. ومع ذلك، ولأن إنزيمات الكبد لدى حديث الولادة غير ناضجة طبيعياً وتعمل بجزء ضئيل من قدرة البالغ، فقد يحتاج الطفل في الواقع لجرعة مختلفة تماماً، أو قد يكون الإيماء الجيني ضعيفاً تماماً أمام تأثير العمر. وفي بعض الحالات، كانت النصيحة الجينية تتعارض مباشرة مع الواقع البيولوجي لحديث الولادة، مما يشير إلى أن اتباع التقرير الجيني وحده قد يؤدي إلى العلاج الخاطئ.

ولفهم كيف ينعكس ذلك في الواقع العملي، نظر الفريق إلى السجلات الطبية لـ 100 طفل من مجموعتهم. ووجدوا أن ما يقرب من واحد من كل خمسة أطفال منهم قد عانى من رد فعل عكسي تجاه دواء ما، تراوح بين الطفح الجلدي التحسسي والمضاعفات الخطيرة المهددة للحياة. ومع ذلك، عندما حاولوا تفسير هذه التفاعلات باستخدام البيانات الجينية عالية الجودة المتاحة، لم يتمكنوا من تفسير سوى حالتين فقط. وهذا يشير إلى أنه بينما تلعب الوراثة دوراً، فإن الأدوات الحالية تفتقد الجزء الأكبر من القصة. فالتفاعلات التي حدثت كانت غالباً بسبب عوامل لا تستطيع الاختبارات الجينية التنبؤ بها بعد، أو كانت مدفوعة بالتفاعل المعقد بين جسم الطفل المتطور والأدوية التي يتناولها.

كما قام الباحثون بحساب أي المخاطر الجينية ستسبب أكبر قدر من المشاكل لأكبر عدد من الناس إذا تُركت دون معالجة. فقد وزنوا مدى شيوع متغير جيني معين مقابل تكلفة وشدة رد الفعل السيئ الذي يمكن أن يسببه. وأشار هذا التحليل إلى أولويتين رئيسيتين: متغير جيني مرتبط بتفاعلات جلدية شديدة من دواء الصرع "كاربامازيبين"، وآخر مرتبط بانخفاضات خطيرة في خلايا الدم البيضاء من دواء العلاج الكيميائي "إيرينوتيكان". تمثل هذه المجموعات المحددة المناطق التي يمكن أن يؤدي فيها فحص الأطفال إلى إنقاذ أكبر عدد من الأرواح ومنع أكبر قدر من المعاناة. ومع ذلك، أكد الفريق أنه حتى بالنسبة لهذه الحالات ذات الأولوية العالية، يجب تعديل النصيحة لتناسب العمر. فتفاعل الطفل مع الدواء ليس مجرد مسألة تتعلق بحمضه النووي؛ بل يتعلق بحمضه النووي في لحظة محددة من نموه.

تخلص الورقة البحثية إلى أن الطريقة الحالية لكتابة التقارير الجينية معطلة بالنسبة للأطفال لأنها تتجاهل الجدول الزمني للتطور البشري. فالتقرير الذي يخبر الطبيب بتغيير جرعة بناءً على جين، دون ذكر عمر المريض أو كيفية نضوج كبده، هو تقرير ناقص ومن المحتمل أن يكون ضاراً. ويقترح المؤلفون نموذجاً جديداً حيث يتم اقتران كل نتيجة جينية ببيان واضح حول ما إذا كانت تنطبق على حديث ولادة، أو طفل دارج، أو طفل أكبر سناً. ويجادلون بأن على الأطباء وعلماء الوراثة وعلماء الصيدلة العمل معاً لتفسير هذه النتائج، لضمان أن النصيحة المقدمة تتناسب مع مرحلة حياة الطفل الحالية. وإلى أن يصبح هذا النهج "المدرك للعمر" معياراً قياسياً، فإن وعد الطب الشخصي للأطفال سيظل بعيد المنال، تاركاً الأطباء في حيرة من أمرهم بدلاً من المعرفة بكيفية علاج أصغر مرضى مواطنيهم بأمان.