Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

Chaque enfant est unique, mais dans le monde de la médecine, un enfant est aussi fondamentalement différent d'un adulte. Il ne s'agit pas seulement d'une question de taille ; c'est une question de biologie en mouvement. À l'intérieur d'un corps en pleine croissance, la machinerie chimique qui traite les médicaments change constamment. Les enzymes, qui agissent comme de petits ouvriers décomposant les médicaments, et les protéines de transport, qui déplacent les médicaments à travers le corps, ne fonctionnent pas de la même manière chez un nouveau-né que chez un adolescent ou un adulte. Leurs niveaux d'activité augmentent et diminuent au fil du développement de l'enfant. Cela crée un problème complexe pour les médecins qui tentent d'utiliser la pharmacogénomique, un domaine qui adapte le traitement en fonction du code génétique d'une personne. Si les scientifiques ont appris à lire les gènes pour prédire la réaction d'un adulte à un médicament, ces mêmes règles échouent souvent lorsqu'elles sont appliquées aux enfants. Un variant génétique qui signale la nécessité d'une dose plus faible chez un adulte pourrait ne rien signifier, ou même produire l'effet inverse, chez un bébé dont les enzymes hépatiques ne sont pas encore pleinement actives.

Des chercheurs en Russie se sont donné pour mission de résoudre ce décalage en examinant les données génétiques de plus de 1 100 enfants et nouveau-nés russes. Ils voulaient voir si les rapports génétiques standards utilisés pour les adultes pouvaient guider en toute sécurité le traitement des enfants, ou si les changements rapides de l'enfance rendaient ces rapports trompeurs. En analysant l'ADN de 524 patients pédiatriques et 635 nouveau-nés, l'équipe a découvert que l'application directe des règles pour adultes aux enfants est un pari dangereux. Ils ont constaté que lorsqu'ils filtraient leurs données génétiques pour n'inclure que les informations les plus fiables et étayées par des preuves pertinentes pour les enfants, le nombre de résultats utiles chutait de manière spectaculaire. La plupart des marqueurs génétiques qui semblaient importants pour les adultes étaient soit non pertinents, soit trop incertains pour être exploités chez un enfant.

L'étude a révélé un écart frappant entre ce que disent les gènes et ce que le corps fait réellement. Lorsque les chercheurs ont comparé les recommandations génétiques pour les nouveau-nés par rapport au statut de développement connu de leurs enzymes métaboliseuses de médicaments, les deux concordaient dans moins de la moitié des cas. Par exemple, un test génétique pourrait suggérer qu'un enfant a besoin d'une dose plus faible d'un anticoagulant en raison d'un variant génétique spécifique. Cependant, comme les enzymes du foie d'un nouveau-né sont naturellement immatures et ne fonctionnent qu'à une fraction de la capacité d'un adulte, l'enfant pourrait en réalité avoir besoin d'une dose totalement différente, ou l'indice génétique pourrait être complètement supplanté par son âge. Dans certains cas, le conseil génétique était en contradiction directe avec la réalité biologique d'un nouveau-né, suggérant que suivre le rapport génétique seul pourrait conduire au mauvais traitement.

Pour comprendre comment cela se traduit dans la vie réelle, l'équipe a examiné les dossiers médicaux de 100 enfants de leur groupe. Ils ont découvert que près d'un enfant sur cinq avait subi une réaction indésirable à un médicament, allant de l'éruption cutanée allergique à des complications graves mettant en jeu le pronostic vital. Pourtant, lorsqu'ils ont tenté d'expliquer ces réactions à l'aide des données génétiques de haute qualité disponibles, ils n'ont pu expliquer que deux cas. Cela suggère que si la génétique joue un rôle, les outils actuels passent à côté de la grande majorité de l'histoire. Les réactions survenues étaient souvent dues à des facteurs que les tests génétiques ne peuvent pas encore prédire, ou elles étaient dictées par l'interaction complexe entre le corps en développement de l'enfant et les médicaments qu'il prenait.

Les chercheurs ont également calculé quels risques génétiques causeraient le plus de problèmes pour le plus grand nombre de personnes si elles restaient sans réponse. Ils ont mis en balance la fréquence d'un variant génétique spécifique avec le coût et la gravité de la mauvaise réaction qu'il pourrait provoquer. Cette analyse a désigné deux priorités majeures : un variant génétique lié à des réactions cutanées sévères dues au carbamazépine, un médicament antiépileptique, et un autre lié à des chutes dangereuses de globules blancs dues à l'irinotécan, un médicament de chimiothérapie. Ces combinaisons spécifiques représentent les domaines où les tests chez les enfants pourraient sauver le plus de vies et prévenir le plus de souffrances. Cependant, l'équipe a souligné que même pour ces cas prioritaires, le conseil doit être ajusté en fonction de l'âge. La réaction d'un enfant à un médicament ne dépend pas seulement de son ADN ; elle dépend de son ADN à un moment précis de sa croissance.

L'article conclut que la manière actuelle de rédiger les rapports génétiques est défaillante pour les enfants car elle ignore la chronologie du développement humain. Un rapport qui indique à un médecin de modifier une dose en se basant sur un gène, sans mentionner l'âge du patient ou la maturation de son foie, est incomplet et potentiellement dangereux. Les auteurs proposent un nouveau modèle où chaque découverte génétique est associée à une déclaration claire précisant si elle s'applique à un nouveau-né, un bambin ou un enfant plus âgé. Ils soutiennent que les médecins, les généticiens et les pharmacologues doivent travailler ensemble pour interpréter ces résultats, afin de garantir que les conseils donnés correspondent au stade de vie actuel de l'enfant. Tant que cette approche tenant compte de l'âge ne deviendra pas la norme, la promesse d'une médecine personnalisée pour les enfants restera hors de portée, laissant les médecins deviner plutôt que savoir comment traiter leurs plus jeunes patients en toute sécurité.