Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

प्रत्येक बच्चा अद्वितीय है, लेकिन चिकित्सा की दुनिया में, एक बच्चा एक वयस्क से मौलिक रूप से भिन्न भी होता है। यह केवल आकार का मामला नहीं है; यह गतिमान जीव विज्ञान का मामला है। एक बढ़ते हुए शरीर के भीतर, दवाओं को संसाधित करने वाली रासायनिक मशीनरी लगातार बदलती रहती है। एंजाइम, जो दवाओं को तोड़ने वाले छोटे श्रमिकों की तरह कार्य करते हैं, और परिवहन प्रोटीन, जो दवाओं को शरीर के माध्यम से ले जाते हैं, एक नवजात शिशु में उसी तरह काम नहीं करते जैसे वे एक किशोर या एक वयस्क व्यक्ति में करते हैं। उनकी गतिविधि का स्तर बच्चे के विकास के साथ बढ़ता और घटता रहता है। यह उन डॉक्टरों के लिए एक पेचीदा समस्या पैदा करता है जो फार्माकोजेनोमिक्स (pharmacogenomics) का उपयोग करने की कोशिश कर रहे हैं, जो एक ऐसा क्षेत्र है जो किसी व्यक्ति के आनुवंशिक कोड के आधार पर उपचार को अनुकूलित करता है। जबकि वैज्ञानिक यह सीख चुके हैं कि एक वयस्क की दवा के प्रति प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के लिए जीन को कैसे पढ़ा जाए, वही नियम अक्सर बच्चों पर लागू होने पर विफल हो जाते हैं। एक आनुवंशिक भिन्नता (variant), जो वयस्क में कम खुराक की आवश्यकता का संकेत देती है, एक ऐसे बच्चे के लिए अर्थहीन हो सकती है, या इसके विपरीत भी हो सकती है जिसका लिवर एंजाइम अभी तक पूरी तरह से सक्रिय नहीं हुआ है।

रूस के शोधकर्ताओं ने 1,100 से अधिक रूसी बच्चों और नवजात शिशुओं के आनुवंशिक डेटा को देखकर इस विसंगति को हल करने का प्रयास किया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या वयस्कों के लिए उपयोग किए जाने वाले मानक आनुवंशिक रिपोर्ट सुरक्षित रूप से बच्चों के उपचार का मार्गदर्शन कर सकती हैं, या क्या बचपन के तीव्र परिवर्तन उन रिपोर्टों को भ्रामक बना देते हैं। 524 बाल चिकित्सा रोगियों और 635 नवजात शिशुओं के डीएनए का विश्लेषण करके, टीम ने पाया कि बच्चों के लिए वयस्क नियमों को लागू करना एक खतरनाक जुआ है। उन्होंने पाया कि जब उन्होंने अपने आनुवंशिक डेटा को केवल सबसे विश्वसनीय, साक्ष्य-आधारित जानकारी तक सीमित किया जो बच्चों के लिए प्रासंगिक थी, तो उपयोगी निष्कर्षों की संख्या नाटकीय रूप से गिर गई। अधिकांश आनुवंशिक मार्कर जो वयस्कों के लिए महत्वपूर्ण लग रहे थे, वे या तो अप्रासंगिक थे या बच्चों के संदर्भ में बहुत अनिश्चित थे।

अध्ययन ने इस बात का चौंकाने वाला खुलासा किया कि जीन क्या कहते हैं और शरीर वास्तव में क्या कर रहा है, इसके बीच एक बड़ा अंतर है। जब शोधकर्ताओं ने नवजात शिशुओं के लिए आनुवंशिक सिफारिशों की तुलना उनके दवा-चयापचय (drug-metabolizing) एंजाइमों की ज्ञात विकासात्मक स्थिति से की, तो वे दो मामलों में से आधे से भी कम में मेल खाते थे। उदाहरण के लिए, एक आनुवंशिक परीक्षण सुझाव दे सकता है कि एक बच्चे को एक विशिष्ट जीन वेरिएंट के कारण रक्त पतला करने वाली दवा (blood thinner) की कम खुराक की आवश्यकता है। हालांकि, क्योंकि नवजात का लिवर स्वाभाविक रूप से अपरिपक्व है और वयस्क क्षमता के एक अंश पर काम कर रहा है, बच्चे को वास्तव में एक अलग खुराक की आवश्यकता हो सकती है, या आनुवंशिक संकेत पूरी तरह से उनकी आयु के प्रभाव में दब सकता है। कुछ मामलों में, आनुवंशिक सलाह जैविक वास्तविकता के बिल्कुल विपरीत थी, जिससे पता चलता कि केवल आनुवंशिक रिपोर्ट का पालन करना गलत उपचार की ओर ले जा सकता है।

यह समझने के लिए कि वास्तविक जीवन में यह कैसे होता है, टीम ने अपने समूह के 100 बच्चों के मेडिकल रिकॉर्ड का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि इन बच्चों में से लगभग पांच में से एक ने दवा के प्रति प्रतिकूल प्रतिक्रिया का अनुभव किया था, जिसमें एलर्जी वाले चकत्ते से लेकर गंभीर, जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाली जटिलताएं शामिल थीं। फिर भी, जब उन्होंने उच्च-गुणवत्ता वाले आनुवंशिक डेटा का उपयोग करके इन प्रतिक्रियाओं को समझाने की कोशिश की, तो वे केवल दो मामलों की व्याख्या कर सके। यह सुझाव देता है कि हालांकि आनुवंशिकी एक भूमिका निभाती है, वर्तमान उपकरण कहानी के बड़े हिस्से को समझने में चूक रहे हैं। जो प्रतिक्रियाएं हुईं, वे अक्सर उन कारकों के कारण थीं जिन्हें आनुवंशिक परीक्षण अभी तक अनुमानित नहीं कर सकते, या वे एक बच्चे के विकसित होते शरीर और उनके द्वारा ली जाने वाली दवाओं के बीच जटिल परस्पर क्रिया से प्रेरित थीं।

शोधकर्ताओं ने यह भी गणना की कि कौन से आनुवंशिक जोखिमों को यदि अनसुलझा छोड़ दिया गया तो सबसे अधिक लोगों के लिए सबसे अधिक परेशानी होगी। उन्होंने एक विशिष्ट जीन वेरिएंट की व्यापकता का वजन उसकी प्रतिकूल प्रतिक्रिया की लागत और गंभीरता के विरुद्ध किया। इस विश्लेषण ने दो प्रमुख प्राथमिकताओं की ओर संकेत किया: मिर्गी की दवा कार्बामाज़ेपिन (carbamazepine) से होने वाली गंभीर त्वचा संबंधी प्रतिक्रियाओं से जुड़ा एक आनुवंशिक वेरिएंट, और कीमोथेरेपी दवा इरिनोटेकन (irinotecan) से सफेद रक्त कोशिकाओं में खतरनाक गिरावट से जुड़ा दूसरा। ये विशिष्ट संयोजन उन क्षेत्रों का प्रतिनिधित्व करते हैं जहाँ बच्चों का परीक्षण करने से सबसे अधिक जीवन बचाए जा सकते हैं और सबसे अधिक पीड़ा को रोका जा सकता है। हालांकि, टीम ने इस बात पर जोर दिया कि इन उच्च-प्राथमिकता वाले मामलों के लिए भी, सलाह को आयु के अनुसार समायोजित किया जाना चाहिए। एक बच्चे की दवा के प्रति प्रतिक्रिया केवल उसके डीएनए के बारे में नहीं है; यह उसके विकास के एक विशिष्ट क्षण में उसके डीएनए के बारे में है।

यह शोध पत्र निष्कर्ष निकालता है कि बच्चों के लिए वर्तमान आनुवंशिक रिपोर्ट लिखने का तरीका दोषपूर्ण है क्योंकि यह मानव विकास की समयरेखा की अनदेखी करता है। एक रिपोर्ट जो डॉक्टर को एक जीन के आधार पर खुराक बदलने के लिए कहती है, बिना रोगी की आयु या उनका लिवर कैसे परिपक्व हो रहा है, इसका उल्लेख किए बिना, अधूरी और संभावित रूप से हानिकारक है। लेखक एक नए मॉडल का प्रस्ताव करते हैं जहाँ प्रत्येक आनुवंशिक निष्कर्ष को एक स्पष्ट विवरण के साथ जोड़ा जाए कि क्या वह नवजात, टोडलर (छोटे बच्चे), या बड़े बच्चे पर लागू होता है। उनका तर्क है कि डॉक्टरों, आनुवंशिकीविदों और फार्माकोलॉजिस्ट को इन परिणामों की व्याख्या करने के लिए मिलकर काम करना चाहिए, यह सुनिश्चित करते हुए कि दी गई सलाह बच्चे के जीवन के वर्तमान चरण के अनुकूल हो। जब तक यह 'आयु-जागरूक' दृष्टिकोण मानक नहीं बन जाता, तब तक बच्चों के लिए व्यक्तिगत चिकित्सा (personalized medicine) का वादा अधूरा रहेगा, जिससे डॉक्टर अपने सबसे छोटे मरीजों का इलाज सुरक्षित रूप से करने के बजाय केवल अनुमान लगाने पर मजबूर रहेंगे।