Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

모든 아이는 고유하지만, 의학의 세계에서 아이는 근본적으로 성인과 다릅니다. 이는 단순히 크기의 문제가 아니라, 움직이는 생물학적 과정의 문제입니다. 성장하는 신체 내부에서는 약물을 분해하는 화학적 기계가 끊임없이 변화합니다. 약물을 분해하는 작은 일꾼 역할을 하는 효소와 약물을 몸속으로 이동시키는 운반 단백질은 신생아에게서 작용하는 방식이 십 대나 성인에게서 작용하는 방식과 다릅니다. 이들의 활동 수준은 아이가 발달함에 따라 높아지기도 하고 낮아지기도 합니다. 이는 의사들이 개인의 유전 코드를 바탕으로 맞춤형 치료를 제공하는 분야인 약물유전체학을 활용할 때 까다로운 문제를 야기합니다. 과학자들이 유전자를 읽어 성인이 약물에 어떻게 반응할지 예측하는 방법은 알아냈지만, 그 동일한 규칙들을 아이들에게 적용할 때는 종종 실패하곤 합니다. 성인에게 낮은 용량을 필요로 한다는 신호가 되는 특정 유전 변이가, 간 효소가 아직 완전히 활성화되지 않은 아기에게는 아무런 의미가 없거나 심지어 정반대의 의미를 가질 수도 있기 때문입니다.

러시아의 연구진들은 1,100명 이상의 러시아 어린이와 신생아의 유전 데이터를 조사함으로써 이러한 단절을 해결하고자 했습니다. 그들은 성인용으로 사용되는 표준 유전 보고서가 아이들에게도 안전하게 치료를 안내할 수 있는지, 아니면 유아기의 급격한 변화가 그 보고서들을 오도하게 만드는지를 확인하고 싶었습니다. 524명의 소아 환자와 635명의 신생아 DNA를 분석한 결과, 연구팀은 성인의 규칙을 아이들에게 그대로 적용하는 것이 위험한 도박이라는 사실을 발견했습니다. 연구진이 유전 데이터를 아이들에게 관련 있는 가장 신뢰할 수 있고 증거가 뒷받침된 정보만을 포함하도록 필터링했을 때, 유용한 발견의 수는 급격히 감소했습니다. 성인에게 중요해 보였던 대부분의 유전 표지자들은 아이들에게는 무관하거나, 실행에 옮기기에는 너무 불확실했습니다.

이 연구는 유전자가 말하는 바와 신체가 실제로 수행하고 있는 일 사이의 놀라운 격차를 드러냈습니다. 연구진이 신생아의 유전적 권고 사항을 약물 대사 효소의 알려진 발달 상태와 비교했을 때, 두 가지가 일치하는 경우는 절반 미만이었습니다. 예를 들어, 특정 유전자 변이 때문에 유전 검사가 신생아에게 혈액 희석제 용량을 낮춰야 한다고 제안할 수 있습니다. 그러나 신생아의 간 효소는 본래 미성숙하여 성인 능력의 아주 일부만 발휘하기 때문에, 아이에게는 실제로 전혀 다른 용량이 필요하거나 유전적 단서가 연령에 의해 완전히 압도될 수도 있습니다. 어떤 경우에는 유전적 조언이 신생아의 생물학적 현실과 정면으로 배치되었으며, 이는 유전 보고서만 따르는 것이 잘못된 치료로 이어질 수 있음을 시사했습니다.

이것이 실제 생활에서 어떻게 나타나는지 이해하기 위해, 연구팀은 해당 그룹 내 100명 아동의 의료 기록을 다시 살펴보았습니다. 그 결과, 이들 중 거의 5명 중 1명꼴로 알레르기성 발진부터 생명을 위협하는 심각한 합병증에 이르기까지 약물에 대한 부작용을 경험했다는 것을 발견했습니다. 그러나 고품질의 유전 데이터를 사용하여 이러한 반응들을 설명하려고 했을 때, 단 2건의 사례만을 설명할 수 있었습니다. 이는 유전학이 역할을 하고 있기는 하지만, 현재의 도구들이 이야기의 대부분을 놓치고 있음을 시사합니다. 발생한 반응들은 유전 검사가 아직 예측할 수 없는 요인들에 의한 것이거나, 아이의 발달하는 신체와 약물 사이의 복잡한 상호작용에 의해 발생한 경우가 많았습니다.

또한 연구진은 특정 유전적 위험이 해결되지 않고 방치되었을 때 가장 많은 사람에게 가장 큰 문제를 일으킬 수 있는 것이 무엇인지 계산했습니다. 그들은 특정 유전자 변이의 흔한 정도와 그것이 초래할 수 있는 나쁜 반응의 비용 및 심각성을 함께 따져보았습니다. 이 분석은 두 가지 주요 우선순위를 지목했습니다. 하나는 항경련제인 카르바마제핀(carbamazepine)으로 인한 심각한 피부 반응과 관련된 유전 변이였고, 다른 하나는 항암제인 이리노테칸(irinotecan)으로 인한 위험한 백혈구 수치 감소와 관련된 것이었습니다. 이 특정 조합들은 유전 검사를 시행함으로써 가장 많은 생명을 구하고 고통을 예방할 수 있는 영역을 나타냅니다. 그러나 연구팀은 이러한 고우선순위 사례들에 대해서도 조언이 연령에 맞춰 조정되어야 한다고 강조했습니다. 아이의 약물 반응은 단지 그들의 DNA에 관한 것이 아니라, 성장의 특정 순간에 있는 그들의 DNA에 관한 것입니다.

논문은 현재의 유전 보고서 작성 방식이 인간 발달의 타임라인을 무시하고 있기 때문에 아이들에게는 망가져 있다고 결론짓습니다. 환자의 연령이나 간이 어떻게 성숙하고 있는지 언급하지 않은 채, 유전자에 따라 용량을 변경하라고 의사에게 지시하는 보고서는 불완전하며 잠재적으로 해롭습니다. 저자들은 모든 유전적 발견이 신생아, 유아, 또는 더 큰 아이에게 적용되는지에 대한 명확한 진술과 함께 제시되는 새로운 모델을 제 제안합니다. 그들은 의사, 유전학자, 그리고 약리학자들이 이 결과를 해석하기 위해 협력하여, 주어진 조언이 아이의 현재 생애 단계에 적합하도록 보장해야 한다고 주장합니다. 이러한 연령 인지적 접근 방식이 표준이 될 때까지, 아이들을 위한 맞춤형 의학의 약속은 실현되지 못한 채 남아 있을 것이며, 의사들은 그들의 가장 어린 환자들을 안전하게 치료하는 법을 알기보다 추측하게 될 것입니다.