Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

每个孩子都是独特的，但在医学领域，儿童也从根本上不同于成年人。这不仅仅是体型大小的问题，更是生物学动态变化的问题。在一个成长中的身体内部，处理药物的化学机制在不断变化。酶（它们像分解药物的微小工人一样）和转运蛋白（它们负责将药物在体内移动）的功能在新生儿和青少年或成年人身上并不相同。它们的活性水平随着儿童的发育而上升或下降。这为试图利用药物基因组学（一个根据个人基因组定制治疗方案的领域）来指导治疗的医生们制造了一个棘手的难题。虽然科学家已经学会了如何通过阅读基因来预测成年人对药物的反应，但当这些规则应用于儿童时，往往会失效。一种在成年人中预示需要降低剂量的遗传变异，在肝脏酶尚未完全活跃的婴儿身上可能毫无意义，甚至可能产生相反的效果。

俄罗斯的研究人员试图通过研究超过1,100名俄罗斯儿童和新生儿的遗传数据来解决这种脱节问题。他们想看看用于成年人的标准遗传报告是否可以安全地指导儿童治疗，或者儿童期的快速变化是否会让这些报告产生误导。通过分析524名儿科患者和635名新生儿的DNA，研究团队发现，简单地将成年人的规则应用于儿童是一种危险的赌博。他们发现，当他们过滤遗传数据，仅保留与儿童相关的、最具可靠性和证据支持的信息时，有用的发现数量急剧下降。大多数在成年人看来很重要的遗传标记，在儿童身上要么无关紧要，要么过于不确定而无法据此采取行动。

研究揭示了基因所表达的内容与身体实际运作情况之间存在惊人的差距。当研究人员将针对新生儿的遗传建议与已知药物代谢酶的发育状态进行比较时，两者的匹配率不足一半。例如，一项基因检测可能会根据特定的基因变异建议孩子需要较低剂量的抗凝血药物。然而，由于新生儿的肝脏酶天然发育不成熟，其工作能力仅为成年能力的极小部分，因此孩子实际上可能需要完全不同的剂量，或者这个遗传线索可能会被其年龄完全覆盖。在某些情况下，遗传建议与新生儿的生物学现实直接相悖，这意味着仅凭遗传报告可能会导致错误的治疗。

为了了解这在现实生活中是如何发生的，团队回顾了该组中100名儿童的医疗记录。他们发现，近五分之一的儿童经历过药物不良反应，范围从过敏性皮疹到严重的、威胁生命的并发症。然而，当他们尝试利用现有的高质量遗传数据来解释这些反应时，他们只能解释其中的两个案例。这表明，虽然遗传学发挥了作用，但目前的工具遗失了绝大部分的信息。发生的反应通常是由于遗传检测目前还无法预测的因素引起的，或者是由于儿童发育中的身体与所服药物之间复杂的相互作用所驱动的。

研究人员还计算了哪些遗传风险如果未得到解决，会对最大数量的人群造成最大的麻烦。他们权衡了特定基因变异的普遍程度与可能导致的严重不良反应的成本和严重程度。这项分析指出了两个主要优先领域：一个与服用癫痫药物卡马西平引起严重皮肤反应相关的基因变异，以及另一个与服用化疗药物伊立妥珠单胺引起白细胞危险下降相关的基因变异。这些特定的组合代表了通过对儿童进行检测可以挽救最多生命并预防最多痛苦的领域。然而，团队强调，即使对于这些高优先级的情况，建议也必须根据年龄进行调整。一个孩子对药物的反应不仅取决于他们的DNA，还取决于他们在生长过程中的特定时刻的DNA。

论文得出结论，目前的遗传报告编写方式对儿童来说是破碎的，因为它忽略了人类发育的时间轴。一份告诉医生根据基因改变剂量的报告，如果不提及患者的年龄或其肝脏如何成熟，就是不完整的且具有潜在危害的。作者提出了一种新模型，即每一项遗传发现都应配有一项明确的声明，说明其适用于新生儿、幼儿还是较大的儿童。他们认为，医生、遗传学家和药理学家必须共同协作来解读这些结果，确保给出的建议符合孩子当前的人生阶段。在“年龄感知”的方法成为标准之前，针对儿童的个性化医疗承诺仍将难以实现，这会让医生在治疗最年幼的患者时处于猜测而非确知的状态。