Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

Ogni bambino è unico, ma nel mondo della medicina, un bambino è anche fondamentalmente diverso da un adulto. Non si tratta solo di una questione di dimensioni; è una questione di biologia in movimento. All'interno di un corpo in crescita, il macchinario chimico che elabora i medicinali è in costante cambiamento. Gli enzimi, che agiscono come piccoli operai che scompongono i farmaci, e le proteine di trasporto, che spostano i medicinali attraverso il corpo, non funzionano allo stesso modo in un neonato rispetto a un adolescente o a un adulto. Il loro livello di attività aumenta e diminuisce con lo sviluppo del bambino. Ciò crea un problema complicato per i medici che cercano di utilizzare la farmacogenomica, un campo che personalizza il trattamento in base al codice genetico di una persona. Mentre gli scienziati hanno imparato a leggere i geni per prevedere come un adulto reagirà a un farmaco, quelle stesse regole spesso falliscono quando applicate ai bambini. Una variante genetica che segnala la necessità di un dosaggio inferiore in un adulto potrebbe non significare nulla, o addirittura l'opposto, in un neonato le cui enzimi epatici non sono ancora pienamente attivi.

I ricercatori in Russia si sono posti l'obiettivo di risolvere questo disallineamento analizzando i dati genetici di oltre 1.100 bambini e neonati russi. Volevano vedere se i rapporti genetici standard utilizzati per gli adulti potessero guidare in sicurezza il trattamento per i bambini, o se la rapida evoluzione dell'infanzia rendesse tali rapporti fuorvianti. Analizzando il DNA di 524 pazienti pediatrici e 635 neonati, il team ha scoperto che applicare semplicemente le regole degli adulti ai bambini è una scommessa pericolosa. Hanno scoperto che, quando filtravano i loro dati genetici per includere solo le informazioni più affidabili e supportate da prove rilevanti per i bambini, il numero di risultati utili diminuiva drasticamente. La maggior parte dei marcatori genetici che sembravano importanti per gli adulti era o irrilevante o troppo incerta per essere utilizzata in un bambino.

Lo studio ha rivelato un divario sorprendente tra ciò che dicono i geni e ciò che il corpo sta effettivamente facendo. Quando i ricercatori hanno confrontato le raccomandazioni genetiche per i neonati con lo stato di sviluppo noto dei loro enzimi metabolizzanti i farmaci, i due elementi coincidevano in meno della metà dei casi. Ad esempio, un test genetico potrebbe suggerire che un bambino abbia bisogno di un dosaggio inferiore di un anticoagulante a causa di una specifica variante genica. Tuttavia, poiché gli enzimi epatici di un neonato sono naturalmente immaturi e lavorano a una frazione della capacità di un adulto, il bambino potrebbe in realtà aver bisogno di un dosaggio completamente diverso, o il indizio genetico potrebbe essere completamente sovrastato dalla sua età. In alcuni casi, il consiglio genetico era in diretto contrasto con la realtà biologica di un neonato, suggerendo che seguire il rapporto genetico da solo potrebbe portare al trattamento errato.

Per capire come questo si traduca nella vita reale, il team ha esaminato le cartelle cliniche di 100 bambini del loro gruppo. Hanno scoperto che quasi uno su cinque di questi bambini aveva subito una reazione avversa a un farmaco, che andava da eruzioni cutanee allergiche a complicazioni gravi e potenzialmente letali. Eppure, quando hanno cercato di spiegare queste reazioni utilizzando i dati genetici di alta qualità disponibili, sono riusciti a spiegare solo due casi. Ciò suggerisce che, sebbene la genetica giochi un ruolo, gli strumenti attuali perdono la stragrande maggioranza della storia. Le reazioni avvenute erano spesso dovute a fattori che i test genetici non possono ancora prevedere, o erano guidate dall'interazione complessa tra il corpo in via di sviluppo del bambino e i farmaci che stava assumendo.

I ricercatori hanno anche calcolato quali rischi genetici causerebbero i problemi maggiori per il maggior numero di persone se lasciati non affrontati. Hanno pesato quanto fosse comune una specifica variante genica rispetto al costo e alla gravità della reazione negativa che poteva causare. Questa analisi ha indicato due priorità principali: una variante genica legata a gravi reazioni cutanee causate dal farmaco anticonvulsivante carbamazepina, e un'altra legata a pericolose diminuzioni dei globuli bianchi causate dal farmaco chemioterapico irinotecan. Queste combinazioni specifiche rappresentano le aree in cui il test genetico nei bambini potrebbe salvare più vite e prevenire più sofferenze. Tuttavia, il team ha sottolineato che, anche per questi casi ad alta priorità, il consiglio deve essere regolato in base all'età. La reazione di un bambino a un farmaco non riguarda solo il suo DNA; riguarda il suo DNA in un momento specifico della sua crescita.

L'articolo conclude che l'attuale modo di redigere i rapporti genetici è difettoso per i bambini perché ignora la linea temporale dello sviluppo umano. Un rapporto che dice a un medico di modificare un dosaggio basandosi su un gene, senza menzionare l'età del paziente o come il suo fegato stia maturando, è incompleto e potenzialmente dannoso. Gli autori propongono un nuovo modello in cui ogni scoperta genetica sia accompagnata da una chiara dichiarazione su se essa si applichi a un neonato, a un bambino piccolo o a un bambino più grande. Sostengono che medici, genetisti e farmacologi debbano lavorare insieme per interpretare questi risultati, assicurando che il consiglio fornito si adatti alla fase attuale della vita del bambino. Finché questo approccio consapevole dell'età non diventerà uno standard, la promessa della medicina personalizzata per i bambini rimarrà fuori portata, lasciando i medici a indovinare invece di sapere come trattare i loro pazienti più piccoli in modo sicuro.