Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

すべての子供は唯一無二の存在ですが、医学の世界において、子供は大人とは根本的に異なります。これは単に体格の問題ではなく、「動いている生物学」の問題なのです。成長する体内では、薬を処理する化学的な仕組みが絶えず変化しています。薬を分解する小さな作業員のような役割を果たす酵素や、薬を体内へと運ぶ輸送タンパク質は、新生児における働きは、ティーンエイジャーや成人のそれとは異なります。その活動レベルは、子供の発達とともに上昇したり低下したりします。これが、個人の遺伝コードに基づいて治療をカスタマイズする分野であるファーマコゲノミクス（薬物ゲノミクス）を用いる医師にとって、非常に厄介な問題を生み出しています。科学者たちは、大人が薬に対してどのように反応するかを予測するために遺伝子を読み解く方法を習得してきましたが、それと同じルールを子供に適用しようとすると、しばなし失敗に終わります。成人に低用量を必要とすることを知らせる遺伝子変異が、肝臓の酵素がまだ十分に活性化していない赤ちゃにおいては、意味を持たなかったり、あるいは正反対の結果をもたらしたりすることさえあるのです。

ロシアの研究者たちは、1,100人以上のロシアの子供や新生児の遺伝データを用いて、この断絶を解決しようと試みました。彼らは、成人に用いられる標準的な遺伝報告書が、子供の治療を安全に導くことができるのか、あるいは子供特有の急速な変化によって、それらの報告書が誤解を招くものになってしまうのかどうかを調べたいと考えました。524人の小児患者と635人の新生児のDNAを分析することで、チームは、単に成人のルールを子供に適用することは危険な賭けであることを発見しました。彼らは、遺伝データを子供に関連する最も信頼性が高く、エビデンスに基づいた情報のみに絞り込んだところ、有用な知見の数が劇的に減少することを見出しました。成人にとって重要に見える遺伝マーカーのほとんどは、子供においては無関係であるか、あるいは行動に移すには不確実すぎるものでした。

この研究は、遺伝子が示す内容と、体が実際に起きていることとの間の驚くべき乖離を明らかにしました。研究者が新生児の遺伝的推奨事項を、薬物代謝酵素の既知の発達状況と比較したところ、両者が一致したのは半数未満でした。例えば、特定の遺伝子変異があるために、ある子供には血液希釈剤（抗凝固薬）の低用量が必要であると遺伝子検査が示唆する場合があるとします。しかし、新生児の肝臓酵素は自然に未熟であり、成人の能力のわずかな割合でしか機能していないため、その子供には全く異なる用量が必要になるか、あるいは遺伝的な手がかりが年齢によって完全に打ち消されてしまう可能性があります。場合によっては、遺伝的な助言が新生児の生物学的な現実と直接矛盾しており、遺伝報告書のみに従うことが誤った治療につながる可能性を示唆していました。

このことが実生活でどのように展開するかを理解するために、チームはグループ内の100人の子供たちの診療記録を振り返りました。その結果、これらの子供の約5人に1人が、アレルギー性の発疹から生命を脅かす深刻な合併症に至るまで、何らかの薬剤による副作用を経験していたことがわかりました。しかし、利用可能な高品質の遺伝データを用いてこれらの反応を説明しようとしたところ、説明できたのはわずか2例でした。これは、遺伝学が役割を果たしている一方で、現在のツールでは物語の大部分を見落としていることを示唆しています。発生した反応は、遺伝子検査ではまだ予測できない要因によるものであるか、あるいは子供の発達中の体と服用している薬との複雑な相互作用によって引き起こされたものであることが多いのです。

研究者たちはまた、対処されないまま放置された場合に、最も多くの人々にトラブルを引き起こす可能性のある遺伝的リスクはどれであるかを算出しました。彼らは、特定の遺伝子変異がどの程度一般的であるかと、それが引き起こし得る悪反応のコストおよび深刻さを天秤にかけました。この分析は、2つの主要な優先事項を指し示しました。一つは抗てんかん薬カルバマゼピンによる深刻な皮膚反応に関連する遺伝子変異であり、もう一つは抗がん剤イリノテカンの服用による白血球の危険な減少に関連するものです。これらの特定の組み合わせは、子供への検査を行うことで、最も多くの命を救い、最も多くの苦痛を防ぐことができる領域であることを示しています。しかし、チームは、これら優先度の高いケースにおいても、助言は年齢に応じて調整されなければならないと強調しました。子供の薬に対する反応は、単にその子のDNAによるものではなく、その子の成長における特定の瞬間におけるDNAによるものなのです。

論文は、現在の遺伝報告書の記述方法は、人間の発達のタイムラインを無視しているため、子供に対しては壊れていると結論付けています。患者の年齢や肝臓がどのように成熟しているかに言及せずに、遺伝子に基づいて用量を変更するよう医師に伝える報告書は、不完全であり、潜在的に有害です。著者らは、すべての遺伝的知見に、それが新生児、幼児、あるいは年長の子供のいずれに適用されるかについての明確な記述を組み合わせるという新しいモデルを提案しています。彼らは、医師、遺伝学者、そして薬理学者が協力してこれらの結果を解釈し、与えられる助言が子供の現在のライフステージに適合するようにしなければならないと主張しています。この「年齢を考慮したアプローチ」が標準となるまで、子供のための個別化医療の約束は手の届かないままであり、医師たちは最も幼い患者を安全に治療する方法を知るのではなく、推測せざるを得ない状況に置かれ続けることになるでしょう。