Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

Jedes Kind ist einzigartig, aber in der Welt der Medizin ist ein Kind auch grundlegend anders als ein Erwachsener. Dies ist nicht nur eine Frage der Größe; es ist eine Frage der Biologie in Bewegung. In einem wachsenden Körper verändert sich die chemische Maschinerie, die Medikamente verarbeitet, ständig. Enzyme, die wie winzige Arbeiter fungieren, die Medikamente abbauen, und Transportproteine, die Medikamente durch den Körper bewegen, funktionieren bei einem Neugeborenen nicht auf die gleiche Weise wie bei einem Teenager oder einem ausgewachsenen Menschen. Ihr Aktivitätsniveau steigt und fällt während der Entwicklung des Kindes. Dies schafft ein schwieriges Problem für Ärzte, die versuchen, die Pharmakogenomik anzuwenden – ein Feld, das die Behandlung basierend auf dem genetischen Code einer Person maßschneidert. Während Wissenschaftler gelernt haben, Gene zu lesen, um vorherzusagen, wie ein Erwachsener auf ein Medikament reagiert, versagen dieselben Regeln oft, wenn sie auf Kinder angewendet werden. Eine genetische Variante, die bei einem Erwachsenen die Notwendigkeit einer niedrigeren Dosis signalisiert, kann bei einem Säugling, dessen Leberenzyme noch nicht voll funktionsfähig sind, bedeutungslos sein oder sogar das Gegenteil bedeuten.

Forscher in Russland machten sich daran, diese Diskrepanz zu lösen, indem sie die genetischen Daten von über 1.100 russischen Kindern und Neugeborenen untersuchten. Sie wollten sehen, ob die standardmäßigen genetischen Berichte, die für Erwachsene verwendet werden, die Behandlung von Kindern sicher leiten können oder ob die schnellen Veränderungen der Kindheit diese Berichte irreführend machen. Durch die Analyse der DNA von 524 pädiatrischen Patienten und 635 Neugeborenen entdeckte das Team, dass es ein gefährliches Glücksspiel ist, einfach die Regeln für Erwachsene auf Kinder anzuwenden. Sie fanden heraus, dass die Anzahl der nützlichen Erkenntnisse drastisch sank, wenn sie ihre genetischen Daten so filterten, dass nur die zuverlässigsten, evidenzbasierten Informationen relevant für Kinder enthalten waren. Die meisten der genetischen Marker, die für Erwachsene wichtig erschienen, waren entweder irrelevant oder zu unsicher, um bei einem Kind darauf zu reagieren.

Die Studie offenbarte eine erschreckende Lücke zwischen dem, was die Gene sagen, und dem, was der Körper tatsächlich tut. Als die Forscher die genetischen Empfehlungen für Neugeborene mit dem bekannten Entwicklungsstatus ihrer medikamentenverarbeitenden Enzyme verglichen, stimmten diese in weniger als der Hälfte der Fälle überein. Beispielsweise könnte ein Gentest darauf hindeuten, dass ein Kind aufgrund einer spezifischen Genvariante eine niedrigere Dosis eines Blutverdünners benötigt. Da die Leberenzyme eines Neugeborenen jedoch von Natur aus unreif sind und nur einem Bruchteil der Kapazität eines Erwachsenen arbeiten, könnte das Kind tatsächlich eine völlig andere Dosis benötigen, oder der genetische Hinweis könnte durch das Alter komplett überlagert werden. In einigen Fällen stand der genetische Rat im direkten Widerspruch zur biologischen Realität eines Neugeborenen, was darauf hindeutete, dass das bloße Befolgen des genetischen Berichts zu einer falschen Behandlung führen könnte.

Um zu verstehen, wie sich dies im wirklichen Leben auswirkt, betrachtete das Team die Krankenakten von 100 Kindern aus ihrer Gruppe. Sie fanden heraus, dass fast eines von fünf dieser Kinder eine unerwünschte Reaktion auf ein Medikament erfahren hatte, die von allergischen Ausschlägen bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen Komplikationen reichte. Doch als sie versuchten, diese Reaktionen mithilfe der verfügbaren hochwertigen genetischen Daten zu erklären, konnten sie nur zwei Fälle erklären. Dies deutet darauf darauf hin, dass die Genetik zwar eine Rolle spielt, die derzeitigen Werkzeuge jedoch den Großteil der Geschichte verpassen. Die aufgetretenen Reaktionen waren oft auf Faktoren zurückzuführen, die genetische Tests noch nicht vorhersagen können, oder sie wurden durch das komplexe Zusammenspiel des sich entwickelnden Körpers eines Kindes und der Medikamente, die es einnahm, angetrieben.

Die Forscher berechneten zudem, welche genetischen Risiken die größten Probleme für die größte Anzahl von Menschen verursachen würden, wenn sie ungelöst blieben. Sie wogen, wie häufig eine spezifische Genvariante war, gegen die Kosten und die Schwere der dadurch verursachten schlechten Reaktion ab. Diese Analyse zeigte zwei große Prioritäten auf: eine Genvariante, die mit schweren Hautreaktionen durch das Epilepsie-Medikament Carbamazepin verbunden ist, und eine weitere, die mit gefährlichen Abfällen der weißen Blutkörperchen durch das Chemotherapie-Medikament Irinotecan verknüpft ist. Diese spezifischen Kombinationen stellen jene Bereiche dar, in denen Gentests die meisten Leben retten und das meiste Leid verhindern könnten. Das Team betonte jedoch, dass selbst für diese hochpriorisierten Fälle die Beratung altersgerecht angepasst werden muss. Die Reaktion eines Kindes auf ein Medikament hängt nicht nur von seiner DNA ab; sie hängt von der DNA zu einem spezifischen Zeitpunkt seines Wachstums ab.

Das Paper kommt zu dem Schluss, dass die derzeitige Art und Weise, genetische Berichte zu erstellen, für Kinder defizitär ist, weil sie den Zeitplan der menschlichen Entwicklung ignoriert. Ein Bericht, der einem Arzt sagt, er solle eine Dosis basierend auf einem Gen ändern, ohne das Alter des Patienten oder die Reifung seiner Leber zu erwähnen, ist unvollständig und potenziell schädlich. Die Autoren schlagen ein neues Modell vor, bei dem jeder genetische Befund mit einer klaren Aussage darüber gepaart wird, ob er für ein Neugeborenes, ein Kleinkind oder ein älteres Kind gilt. Sie argumentieren, dass Ärzte, Genetiker und Pharmakologen zusammenarbeiten müssen, um diese Ergebnisse zu interpretieren, um sicherzustellen, dass der gegebene Rat zur aktuellen Lebensphase des Kindes passt. Bis dieser altersbewusste Ansatz zum Standard wird, bleibt das Versprechen der personalisierten Medizin für Kinder unerreichbar, und Ärzte müssen eher raten als wissen, wie sie ihre jüngsten Patienten sicher behandeln können.