Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

Elk kind is uniek, maar in de wereld van de geneeskunde is een kind ook fundamenteel anders dan een volwassene. Dit is niet alleen een kwestie van omvang; het is een kwestie van biologie in beweging. Binnen een groeiend lichaam verandert de chemische machinerie die medicijnen verwerkt voortdurend. Enzymen, die fungeren als kleine arbeiders die medicijnen afbreken, en transporteiwitten, die medicijnen door het lichaam bewegen, functioneren niet op dezelfde manier in een pasgeborene als in een tiener of een volwassen persoon. Hun activiteitsniveaus stijgen en dalen naarmate het kind zich ontwikkelt. Dit creëert een lastig probleem voor artsen die farmacogenomica proberen toe te passen, een vakgebied dat behandelingen afstemt op basis van iemands genetische code. Terwijl wetenschappers hebben geleerd hoe ze genen kunnen lezen om te voorspellen hoe een volwassene op een medicijn zal reageren, falen diezelfde regels vaak wanneer ze op kinderen worden toegepast. Een genetische variant die signaleert dat er een lagere dosis nodig is bij een volwassene, kan betekenisloos zijn, of zelfs het tegenovergestelde betekenen, bij een baby wiens leverenzymen nog niet volledig actief zijn.

Onderzoekers in Rusland zetten zich in om deze discrepantie op te lossen door te kijken naar de genetische gegevens van meer dan 1.100 Russische kinderen en pasgeborenen. Ze wilden zien of de standaard genetische rapporten die voor volwassenen worden gebruikt, veilig kunnen dienen als leidraad voor de behandeling van kinderen, of dat de snelle veranderingen van de kindertijd die rapporten misleidend maken. Door de DNA van 524 pediatrische patiënten en 635 pasgeborenen te analyseren, ontdekte het team dat het simpelweg toepassen van volwassen regels op kinderen een gevaarlijk gokspel is. Ze ontdekten dat wanneer ze hun genetische gegevens filterden om alleen de meest betrouwbare, door bewijs ondersteunde informatie te bevatten die relevant is voor kinderen, het aantal nuttige bevindingen drastisch afnam. De meeste genetische markers die belangrijk leken voor volwassenen, waren ofwel irrelevant of te onzeker om op te kunnen handelen bij een kind.

De studie onthulde een opmerkelijke kloof tussen wat de genen zeggen en wat het lichaam daadwerkelijk doet. Wanneer de onderzoekers de genetische aanbevelingen voor pasgeborenen vergeleken met de bekende ontwikkelingsstatus van hun medicijnverwerkende enzymen, kwamen deze in minder dan de helft van de gevallen overeen. Bijvoorbeeld, een genetische test zou kunnen suggereren dat een kind een lagere dosis van een bloedverdunner nodig heeft vanwege een specifieke genvariant. Echter, omdat de leverenzymen van een pasgeborene van nature onrijp zijn en werken op een fractie van de capaciteit van een volwassene, heeft het kind mogelijk een geheel andere dosis nodig, of kan de genetische aanwijzing volledig worden overstemd door de leeftijd. In sommige gevallen was het genetische advies rechtstreeks in strijd met de biologische realiteit van een pasgeborene, wat suggereert dat het volgen van het genetische rapport alleen tot de verkeerde behandeling zou kunnen leiden.

Om te begrijpen hoe dit zich in de praktie afspeelt, keken het team terug naar de medische dossiers van 100 kinderen uit hun groep. Ze ontdekten dat bijna één op de vijf van deze kinderen een bijwerking van een medicijn had ervaren, variërend van allergische huiduitslag tot ernstige, levensbedreigende complicaties. Toch, wanneer zij probeerden deze reacties te verklaren aan de hand van de beschikbare hoogwaardige genetische gegevens, konden zij slechts twee gevallen verklaren. Dit suggereert dat hoewel genetica een rol speelt, de huidige instrumenten het overgrote deel van het verhaal missen. De reacties die optraden, waren vaak te wijten aan factoren die genetische tests simpelweg nog niet kunnen voorspellen, of ze werden gedreven door het complexe samenspel tussen het ontwikkelende lichaam van een kind en de medicijnen die zij innamen.

De onderzoekers berekenden ook welke genetische risico's de meeste problemen zouden veroorzaken voor het grootste aantal mensen als ze onbehandeld zouden blijven. Ze wogen hoe algemeen een specifieke genvariant was tegen de kosten en de ernst van de slechte reactie die het kon veroorzaken. Deze analyse wees op twee belangrijke prioriteiten: een genetische variant die gelinkt is aan ernstige huidreacties door het epilepsiemiddel carbamazepine, en een andere die gelinkt is aan gevaarlijke dalingen in witte bloedcellen door het chemotherapie-middel irinotecan. Deze specifieke combinaties vertegenwoordigen de gebieden waar testen bij kinderen de meeste levens kunnen redden en de meeste pijn kunnen voorkomen. Echter, het team benadrukte dat zelfs voor deze hoog-prioritaire gevallen het advies moet worden aangepast aan de leeftijd. De reactie van een kind op een medicijn gaat niet alleen over hun DNA; het gaat over hun DNA op een specif moment in hun groei.

Het artikel concludeert dat de huidige manier van het schrijven van genetische rapporten gebrekkig is voor kinderen omdat het de tijdlijn van de menselijke ontwikkeling negeert. Een rapport dat een arts vertelt de dosis aan te passen op basis van een gen, zonder de leeftijd van de patiënt of de rijping van de lever te vermelden, is incompleet en potentieel schadelijk. De auteurs stellen een nieuw model voor waarbij elke genetische bevinding wordt gekoppeld aan een duidelijke verklaring over of deze van toepassing is op een pasgeborene, een peuter of een ouder kind. Ze betogen dat artsen, genetici en farmacologen moeten samenwerken om deze resultaten te interpreteren, om ervoor te zorgen dat het advies dat wordt gegeven past bij de huidige levensfase van het kind. Totdat deze leeftijd-bewuste aanpak de standaard wordt, zal de belofte van gepersonaliseerde geneeskunde voor kinderen onbereikbaar blijven, waardoor artsen moeten gissen in plaats van te weten hoe ze hun jongste patiënten veilig kunnen behandelen.