Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

داخل كل خلية حية، تعمل محطات طاقة صغيرة تسمى الميتوكوندريا بجد واجتهاد لتوليد الطاقة اللازمة للحياة. ولكي تعمل هذه المحطات بشكل صحيح، فإنها تحتاج إلى توازن دقيق من الكالسيوم، وهو معدن يعمل كإشارة حيوية لإنتاج الطاقة. ومع ذلك، فإن هذا التوازن هش؛ فإذا تدفق الكثير من الكالسيوم إلى الميتوكوندريا، يمكن أن تصبح محطات الطاقة مثقلة فوق طاقتها، مما يؤدي إلى سلسلة من الأحداث التي توقف إنتاج الطاقة وتدفع الخلية إلى تدمير نفسها. ويعد نظام التحكم الدقيق هذا هدفاً متكرراً في مكافحة السرطان، حيث يبحث الباحثون عن طرق لإجبار الخلايا الخبيثة على تحميل محطات طاقتها الخاصة فوق طاقتها لتموت، مع ترك الخلايا السليمة دون ضرر.

لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن بروتيناً معيناً يسمى مستقبل البروتين المورفوجيني العظمي 2، أو BMPR2، يلعب دوراً في كيفية إدارة الخلايا لهذا الكالسيوم. في التطور الصحي، يساعد هذا المستقبل الخلايا في التوجيه، ولكن في العديد من أنواع السرطان، يظل نشطاً ويساعد الخلايا الورمية على البقاء. وقد بحث فريق من الباحثين في جامعة روتجرزز مؤخراً في كيفية تحكم هذا المستقبل بالضبط في تدفق الكالسيوم إلى الميتوكوندريا. واكتشفوا أن BMPR2 يعمل كحارس بوابة، حيث يعمل من خلال بروتين ثانوي لإبقاء بوابات الكالسيوم مغلقة. وعندما قام الباحثون بسد هذا المستقبل، انفتحت البوابات، مما سمح بتدفق الكالسيوم إلى الميتوكوندريا. وكان هذا التدفق مميتاً بشكل خاص عند دمجه مع أدوية السرطان الموجودة، مما يشير إلى طريقة جديدة لإضعاف الأوروم.

ركز الباحثون دراستهم على نوعين من الخلايا السرطانية: تلك الناتجة عن سرطان الرئة غير صغير الخلايا وأنواع مختلفة من سرطان الدم (اللوكيميا). واستخدموا مركباً كيميائياً محدداً، يُعرف باسم JL189، لحظر مستقبل BMPR2. عندما عالجوا الخلايا السرطانية بهذا المثبط وحده، بدأت الخلايا في امتصاص المزيد من الكالسيوم. ومع ذلك، جاء الاختراق الحقيقي عندما دمجوا هذا المثبط مع فئة أخرى من الأدوية المعروفة باسم مثبطات BCL-2، والتي تُستخدم بالفعل لعلاج سرطانات الدم. تعمل مثبطات BCL-2 هذه عن طريق إزالة آلية الأمان التي تمنع الخلايا من الموت. وعندما قرن الباحثون مثبط BMPR2 مع مثبط BCL-2، لم تكتفِ الخلايا السرطانية بالموت فحسب، بل ماتت بشكل أسرع وأكثر اكتمالاً مما لو استُخدم كل عقار بمفرده. وكان هذا التأثير قوياً بشكل خاص في خلايا سرطان الدم، بما في ذلك تلك التي طورت مقاومة للعلاج الكيميائي التقليدي.

ولفهم سبب فعالية هذا المزيج، نظر الفريق عن كثب إلى الآلات داخل الميتوكوندريا. ووجدوا أن مستقبل BMPR2 يقوم عادةً بإرسال إشارة إلى بروتين يسمى TAK1-d للقيام بعملية الفسفرة، أو الوسم كيميائياً، لجزء معين من بروتين يسمى MCUb. فكر في MCUb كدواسة فرامل لنظام دخول الكالسيوم؛ فعندما يكون BMPR2 نشطاً، فإنه يخبر الخلية بالضغط على هذه الفرامل، مما يحافظ على مستويات الكالسيوم منخفضة ويبقي الخلية حية. ووجد الباحثون أنه عند حظر BMPR2، تتم إزالة هذا الوسم الكيميائي، مما يؤدي إلى تحرير الفرامل. وبدون الفرامل، بدأت الميتوكوندريا في التهام الكالسيوم بمعدل مخيف. وقد تعززت هذه العملية بفعل أنواع الأكسجين التفاعلية، وهي جزيئات غير مستقرة تزدัง طبيعياً عندما تتعرض الخلايا للضغط أو تُعالج بأدوية معينة. وأظهر الباحثون أنه إذا تم التخلص من هذه الجزيئات غير المستقرة، فإن زيادة الكالسيوم وموت الخلايا يقلان بشكل كبير، مما يثبت أن العمليتين مرتبطتان.

وكشفت الدراسة أيضاً عن تفصيل رائع حول كيفية إدارة الخلية لهذا النظام. فقد حدد الباحثون أن البروتين الذي يتم وسمه ليس مجرد قناة الكالسيوم الرئيسية، بل هو متغير محدد يسمى MCUb، والذي يعمل كمنظم سلبي مهيمن، أي يعمل كوزن مضاد للقناة الرئيسية. واكتشفوا أن المستقبل يقوم تحديداً بوسم نقطة على بروتين MCUb هذا، تُعرف باسم Ser76. عندما يتم وسم هذه النقطة، تظل القناة مغلقة، وعندما تتم إزالة الوسم عن طريق حظر المستقبل، تفتح القناة. وقد أكد الفريق ذلك من خلال إنشاء خلايا لا يمكن وسم بروتين MCUb فيها على الإطلاق؛ وكانت هذه الخلايا تموت بسهولة أكبر عند علاجها بالعلاج المشترك، مما أثبت أن آلية الوسم هي مفتاح بقاء حرج للخلايا السرطانية.

ومن المثير للاهتمام أن آثار هذه الآلية تباينت بين أنواع مختلفة من السرطان. ففي خلايا سرطان الرئة، أدى حظر المستقبل إلى زيادة إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا، مما جعل الخلايا أكثر نشاطاً. أما في خلايا سرطان الدم، فقد أدى نفس الإجراء إلى انهيار في إنتاج الطاقة وموت الخلايا السريع. وهذا يشير إلى أن الطريقة التي تستخدم بها الخلايا نظام التحكم في الكالسيوم تعتمد بشدة على نوعها وبيئتها المحددة. كما وجد الباحثون أن خلايا سرطان الدم التي لديها طفرة معينة في جين يسمى p53، والذي غالباً ما يجعلها مقاومة للعلاجات الأخرى، كانت حساسة للغاية لهذا المزيج الجديد. وهذا أمر مهم لأن سرطان الدم المتحور لـ p53 يصعب علاجه بشكل ملحوظ، وغالباً ما يترك المرضى أمام خيارات قليلة جداً.

وعلى الرغم من أن النتائج في المختبر كانت واعدة، إلا أن الباحثين كانوا حذرين في الإشارة إلى قيود أدواتهم الحالية. فالمركب الكيميائي الذي استخدموه، JL18ب، عمل بشكل جيد في الطبق المخبري، لكنه كان يمتلك خصائص ضعيفة للاستخدام في الحيوانات الحية؛ إذ كان يتم التخلص منه بسرعة كبيرة من مجرى الدم وله آثار جانبية محتملة على إنزيمات القلب والكبد. وبناءً على ذلك، عندما حاول الباحثون اختبار المزيج في فئران مصابة بأورام رئوية، لم يؤدِّ العقار أداءً جيداً كما فعل في المزارع الخلوية، واضطر الباحثون إلى إيقاف الدراسة في نموذج فأر لسرطان الدم بسبب السمية. وخلص الباحثون إلى أنه بينما الآلية البيولوجية سليمة والإمكانات لعلاج جديد حقيقية، فإنه يجب تطوير نسخة أفضل من العقار قبل أن يمكن اختبار هذا النهج على المرضى.

تسلط الدراسة الضوء على نظام معقد وأنيق للتنظيم الخلوي. فهي تظهر أن الخلايا السرطانية تعتمد على وسم كيميائي محدد على منظم الكالسيوم لتبقى على قيد الحياة. ومن خلال إزالة هذا الوسم، يمكن للعلماء إجبار محطات طاقة الخلية على التحميل الزائد، مما يؤدي إلى تدمير الخلية. ويبدو أن هذه الآلية هي نقطة ضعف عالمية في أنواع معينة من السرطان، وخاصة تلك التي أصبحت مقاومة للعلاجات الأخرى. وتشير النتائج إلى أن استهداف مستقبل BMPR2 قد يكون استراتيجية قوية لتحسس الخلايا السرطانية تجاه العلاجات الموجودة، وتحويل آليات البقاء الخاصة بالخلية ضدها. والمسار المستقبلي يتضمن تحسين العقار لجعله آمناً للاستخدام البشري، لكن اكتشاف مفتاح التحكم في الكالسيوم هذا يقدم اتجاهاً جديداً وملموساً لمحاربة أكثر أشكال السرطان استعصاءً.