Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, माइटोकॉन्ड्रिया नामक सूक्ष्म बिजली घर जीवन के लिए आवश्यक ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए अथक कार्य करते हैं। सही ढंग से कार्य करने के लिए, इन बिजली घरों को कैल्शियम के सटीक संतुलन की आवश्यकता होती है, जो एक ऐसा खनिज है जो ऊर्जा उत्पादन के लिए एक महत्वपूर्ण संकेत के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, यह संतुलन नाजुक है। यदि बहुत अधिक कैल्शियम माइटोकॉन्ड्रिया में भर जाता है, तो बिजली घर अत्यधिक बोझ से दब सकते हैं, जिससे घटनाओं की एक ऐसी श्रृंखला शुरू हो सकती है जो ऊर्जा उत्पादन को बंद कर देती है और कोशिका को आत्म-विनाश करने के लिए प्रेरित करती है। यह सूक्ष्म नियंत्रण प्रणाली कैंसर के खिलाफ लड़ाई में एक बार-बार लक्षित विषय है, क्योंकि शोधकर्ता ऐसे तरीके खोजने की कोशिश कर रहे हैं जिनसे घातक कोशिकाओं को अपने स्वयं के बिजली घरों को ओवरलोड करने और मरने के लिए मजबूर किया जा सके, जबकि स्वस्थ कोशिकाओं को अप्रभावित छोड़ा जा सके।

वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन रिसेप्टर 2, या BMPR2 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन इस बात में भूमिका निभाता है कि कोशिकाएं इस कैल्शियम का प्रबंधन कैसे करती हैं। स्वस्थ विकास में, यह रिसेप्टर कोशिकाओं को मार्गदर्शन देने में मदद करता है, लेकिन कई प्रकार के कैंसर में, यह सक्रिय रहता है और ट्यूमर कोशिकाओं को जीवित रहने में मदद करता है। रटगर्स यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में इस बात की जांच की कि यह रिसेप्टर वास्तव में माइटोकॉन्ड्रिया में कैल्शियम के प्रवाह को कैसे नियंत्रित करता है। उन्होंने पाया कि BMPR2 एक द्वारपाल (गेटकीपर) की तरह कार्य करता है, जो एक माध्यमिक प्रोटीन के माध्यम से कैल्शियम के द्वारों को बंद रखने का काम करता है। जब शोधकर्ताओं ने इस रिसेप्टर को अवरुद्ध किया, तो द्वार खुल गए, जिससे कैल्शियम का सैलाब माइटोकॉन्ड्रिया में प्रवेश कर गया। यह आवक विशेष रूप से घातक थी जब इसे मौजूदा कैंसर दवाओं के साथ मिलाया गया, जो ट्यूमर को कमजोर करने का एक नया तरीका सुझाती है।

शोधकर्ताओं ने अपने अध्ययन में दो प्रकार की कैंसर कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित किया: नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (फेफड़ों के कैंसर) और विभिन्न प्रकार के ल्यूकेमिया (रक्त कैंसर) की कोशिकाएं। उन्होंने BMPR2 रिसेप्टर को ब्लॉक करने के लिए JL189 नामक एक विशिष्ट रासायनिक यौगिक का उपयोग किया। जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को इस ब्लॉकर के साथ उपचारित किया, तो कोशिकाओं ने अधिक कैल्शियम लेना शुरू कर दिया। हालाँकि, वास्तविक सफलता तब मिली जब उन्होंने इस ब्लॉकर को BCL-2 इनहिबिटर्स नामक अन्य वर्ग की दवाओं के साथ मिलाया, जो पहले से ही रक्त कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाती हैं। ये BCL-2 इनहिबिटर्स उस सुरक्षा तंत्र को हटाकर कार्य करते हैं जो कोशिकाओं को मरने से रोकता है। जब शोधकर्ताओं ने BMPR2 ब्लॉकर को BCL-2 इनहिबिटर के साथ जोड़ा, तो कैंसर कोशिकाएं न केवल मरीं; वे अकेले किसी भी दवा की तुलना में बहुत तेजी से और अधिक पूर्ण रूप से मरीं। यह प्रभाव ल्यूकेमिया कोशिकाओं में विशेष रूप से मजबूत था, जिनमें से कुछ ने मानक कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध विकसित कर लिया था।

इस टीम ने यह समझने के लिए कि यह संयोजन इतना प्रभावी क्यों था, माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर की मशीनरी का बारीकी से अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि BMPR2 रिसेप्टर सामान्यतः TAK1-d नामक प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करने, या MCUb नामक प्रोटीन के एक विशिष्ट हिस्से को रासायनिक रूप से टैग करने का संकेत देता है। MCUb को कैल्शियम सेवन प्रणाली के लिए 'ब्रेक पेडल' के रूप में सोचें। जब BMPR2 सक्रिय होता है, तो यह कोशिका को यह ब्रेक दबाने के लिए कहता है, जिससे कैल्शियम का स्तर कम रहता है और कोशिका जीवित रहती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब उन्होंने BMPR2 को ब्लॉक किया, तो यह रासायनिक टैग हटा दिया गया, जिससे ब्रेक मुक्त हो गया। बिना ब्रेक के, माइटोकॉन्ड्रिया ने चिंताजनक दर से कैल्शियम को सोखना शुरू कर दिया। इस प्रक्रिया को रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज द्वारा और अधिक बढ़ाया गया, जो अस्थिर अणु हैं जो स्वाभाविक रूप से तब बढ़ते हैं जब कोशिकाएं तनाव में होती हैं या कुछ दवाओं से उपचारित होती हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यदि इन अस्थिर अणुओं को हटा दिया जाए, तो कैल्शियम का ओवरलोड और कोशिका मृत्यु काफी कम हो जाती है, जिससे सिद्ध होता है कि दोनों प्रक्रियाएं आपस में जुड़ी हुई हैं।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि कोशिका इस प्रणाली को कैसे प्रबंधित करती है। शोधकर्ताओं ने पहचान की कि टैग किया जाने वाला प्रोटीन केवल मुख्य कैल्शियम चैनल नहीं था, बल्कि MCUb नामक एक विशिष्ट वेरिएंट था, जो एक 'डोमिनेंट-नेगेटिव रेगुलेटर' के रूप में कार्य करता है, जो अनिवार्य रूप से मुख्य चैनल के विरुद्ध एक काउंटरवेट (प्रतिभार) के रूप में कार्य करता है। उन्होंने पाया कि रिसेप्टर विशेष रूप से इस MCU-बी प्रोटीन के एक स्थान को टैग करता है, जिसे Ser76 कहा जाता है। जब इस स्थान को टैग किया जाता है, तो चैनल बंद रहता है। जब रिसेप्टर को ब्लॉक करने से यह टैग हटा दिया जाता है, तो चैनल खुल जाता है। टीम ने उन कोशिकाओं का निर्माण करके इसकी पुष्टि की जहाँ MCUb प्रोटीन को बिल्कुल भी टैग नहीं किया जा सकता था; इन कोशिकाओं में संयोजन चिकित्सा (कॉम्बिनेशन थेरेपी) के साथ उपचार करने पर बहुत आसानी से मृत्यु हो गई, जिससे सिद्ध हुआ कि टैगिंग तंत्र कैंसर कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण उत्तरजीविता स्विच (सर्वाइवल स्विच) है।

दिलचस्प बात यह है कि इस तंत्र के प्रभाव विभिन्न प्रकार के कैंसरों के बीच भिन्न थे। लंग कैंसर कोशिकाओं में, रिसेप्टर को ब्लॉक करने से माइटोकॉन्ड्रिया का ऊर्जा उत्पादन बढ़ गया, जिससे कोशिकाएं अधिक सक्रिय हो गईं। हालांकि, ल्यूकेमिया कोशिकाओं में, इसी क्रिया के कारण ऊर्जा उत्पादन में गिरावट आई और तीव्र कोशिका मृत्यु हुई। यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं इस कैल्शियम नियंत्रण प्रणाली का उपयोग कैसे करती हैं, यह उनके विशिष्ट प्रकार और वातावरण पर निर्भर करता है। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि p53 नामक जीन में विशिष्ट उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) वाली ल्यूकेमिया कोशिकाएं, जो अक्सर उन्हें अन्य उपचारों के प्रति प्रतिरोधी बनाती हैं, इस नए संयोजन के प्रति अत्यधिक संवेदनशील थीं। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि p53-म्यूटेटेड ल्यूकेमिया का इलाज करना अत्यंत कठिन होता है, जिससे अक्सर मरीजों के पास बहुत कम विकल्प बचते हैं।

यद्यपि प्रयोगशाला के परिणाम उत्साहजनक थे, शोधकर्ताओं ने अपने वर्तमान उपकरणों की सीमाओं को नोट करने में सावधानी बरती। उनके द्वारा उपयोग किया गया रासायनिक यौगिक, JL189, एक डिश (डिस्क) में तो अच्छा काम करता था लेकिन जीवित जानवरों के उपयोग के लिए इसके गुण खराब थे। इसे रक्तप्रवाह से बहुत जल्दी निकाल दिया गया था और हृदय एवं लिवर एंजाइमों पर इसके संभावित दुष्प्रभाव थे। फलस्वरूप, जब उन्होंने चूहों में फेफड़ों के ट्यूमर के साथ इस संयोजन का परीक्षण करने की कोशिश की, तो दवा ने सेल कल्चर की तुलना में उतना अच्छा प्रदर्शन नहीं किया जितना कि उसने सेल कल्चर में किया था, और ल्यूकेमिया के माउस मॉडल में अध्ययन को विषाक्तता के कारण रोकना पड़ा। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि जैविक तंत्र ठोस है और एक नए उपचार की क्षमता वास्तविक है, लेकिन इस दृष्टिकोण को रोगियों में परीक्षण करने से पहले दवा का एक बेहतर संस्करण विकसित करने की आवश्यकता है।

यह अध्ययन कोशिकीय नियमन की एक जटिल और सुंदर प्रणाली को उजागर करता है। यह दिखाता है कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए एक विशिष्ट रासायनिक टैग पर निर्भर करती हैं। उस टैग को हटाकर, वैज्ञानिक कोशिका के बिजली घरों को ओवरलोड करने के लिए मजबूर कर सकते हैं, जिससे कोशिका का विनाश हो जाता है। यह तंत्र कुछ प्रकार के कैंसरों में एक सार्वभौमिक भेद्यता (वल्नरेबिलिटी) प्रतीत होता है, विशेष रूप से उन कैंसरों में जो अन्य उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो चुके हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि BMPR2 रिसेप्टर को लक्षित करना कैंसर कोशिकाओं को मौजूदा उपचारों के प्रति संवेदनशील बनाने की एक शक्तिशाली रणनीति हो सकती है, जिससे कोशिका की अपनी उत्तरजीविता तंत्र को ही उसके विरुद्ध इस्तेमाल किया जा सके। आगे का मार्ग इस दवा को मानव उपयोग के लिए सुरक्षित बनाने की दिशा में है, लेकिन इस विशिष्ट कैल्शियम नियंत्रण स्विच की खोज ने कुछ सबसे जिद्दी कैंसरों से लड़ने के लिए एक स्पष्ट और ठोस नया मार्ग प्रदान किया है।