Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

All'interno di ogni cellula vivente, minuscole centrali elettriche chiamate mitocondri lavorano instancabilmente per generare l'energia necessaria alla vita. Per funzionare correttamente, queste centrali hanno bisogno di un preciso equilibrio di calcio, un minerale che funge da segnale vitale per la produzione di energia. Tuttavia, questo equilibrio è fragile. Se troppo calcio inonda i mitocondri, le centrali possono essere sopraffatte, portando a una cascata di eventi che interrompe la produzione di energia e spinge la cellula all'autodistruzione. Questo delicato sistema di controllo è un bersaglio frequente nella lotta contro il cancro, poiché i ricercatori cercano modi per costringere le cellule maligne a sovraccaricare le proprie centrali e morire, lasciando intatte le cellule sane.

Gli scienziati sanno da tempo che una specifica proteina chiamata Recettore della Proteina Morfogenetica Ossea 2, o BMPR2, gioca un ruolo nel modo in cui le cellule gestiscono questo calcio. In uno sviluppo sano, questo recettore aiuta a guidare le cellule, ma in molti tumori rimane attivo e aiuta le cellule tumorali a sopravvivere. Un team di ricercatori dell'Università Rutgers ha recentemente indagato esattamente come questo recettore controlli il flusso di calcio nei mitocondri. Hanno scoperto che BMPR2 agisce come un guardiano, lavorando attraverso una proteina secondaria per mantenere chiuse le porte del calcio. Quando i ricercatori hanno bloccato questo recettore, le porte si sono spalancate, permettendo a un'inondazione di calcio di entrare nei mitocondri. Questo afflusso è stato particolarmente letale se combinato con farmaci oncologici esistenti, suggerendo un nuovo modo per indebolire i tumori.

I ricercatori si sono concentrati sul loro studio su due tipi di cellule cancerose: quelle del carcinoma polmonare non a piccole cellule e vari tipi di leucemia. Hanno utilizzato un composto chimico specifico, noto come JL189, per bloccare il recettore BMPR2. Quando hanno trattato le cellule cancerose con questo bloccante da solo, le cellule hanno iniziato ad assorbire più calcio. Tuttavia, la vera svolta è arrivata quando hanno combinato questo bloccante con un'altra classe di farmaci noti come inibitori di BCL-2, che sono già utilizzati per trattare i tumori del sangue. Questi inibitori di BCL-2 funzionano rimuovendo un meccanismo di sicurezza che impedisce alle cellule di morire. Quando i ricercatori hanno accoppiato il bloccante di BMPR2 con l'inibitore di BCL-2, le cellule cancerose non sono solo morte; sono morte molto più velocemente e completamente rispetto all'uso di uno dei due farmaci da solo. Questo effetto è stato particolarmente forte nelle cellule leucemiche, incluse quelle che avevano sviluppato resistenza alla chemioterapia standard.

Per comprendere perché questa combinazione fosse così efficace, il team ha esaminato da vicino il macchinario all'interno dei mitocondri. Hanno scoperto che il recettore BMPR2 normalmente segnala a una proteina chiamata TAK1-d di fosforilare, o marcare chimicamente, una parte specifica di una proteina chiamata MCUb. Pensate a MCUb come a un pedale del freno per il sistema di assorbimento del calcio. Quando BMPR2 è attivo, dice alla cellula di premere questo freno, mantenendo bassi i livelli di calcio e la cellula in vita. I ricercatori hanno scoperto che quando bloccano BMPR2, questo marchio chimico viene rimosso, rilasciando il freno. Senza il freno, i mitocondri iniziano a inghiottire calcio a un ritmo allarmante. Questo processo è stato ulteriormente amplificato dalle specie reattive dell'ossigeno, che sono molecole instabili che aumentano naturalmente quando le cellule sono sotto stress o trattate con certi farmaci. I ricercatori hanno dimostrato che se si eliminavano queste molecole instabili, il sovraccarico di calcio e la morte cellulare venivano significativamente ridotti, provando che i due processi erano collegati.

Lo studio ha anche rivelato un dettaglio affascinante su come la cellula gestisce questo sistema. I ricercatori hanno identificato che la proteina che viene marcata non era solo il canale del calcio principale, ma una variante specifica chiamata MCUb, che agisce come un regolatore dominante-negativo, agendo essenzialmente come un contrappeso al canale principale. Hanno scoperto che il recettore marca specificamente un punto sulla proteina MCUb, noto come Ser76. Quando questo punto viene marcato, il canale rimane chiuso. Quando il marchio viene rimosso bloccando il recettore, il canale si apre. Il team ha confermato questo creando cellule in cui la proteina MCUb non poteva essere affatto marcata; queste cellule morivano molto più facilmente quando trattate con la terapia combinata, provando che il meccanismo di marcatura è un interruttore di sopravvivenza critico per le cellule cancerose.

Interessante è che gli effetti di questo meccanismo variavano tra diversi tipi di cancro. Nelle cellule di cancro al polmone, il blocco del recettore aumentava la produzione di energia dei mitocondri, rendendo le cellule più attive. Nelle cellule leucemiche, tuttavia, la stessa azione portava a un collasso della produzione di energia e a una rapida morte cellulare. Ciò suggerisce che il modo in cui le cellule utilizzano questo sistema di controllo del calcio dipenda fortemente dal loro tipo specifico e dall'ambiente. I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule leucemiche con una specifica mutazione in un gene chiamato p53, che spesso le rende resistenti ad altri trattamenti, erano altamente sensibili a questa nuova combinazione. Questo è significativo perché la leucemia con mutazione di p53 è notoriamente difficile da trattare, lasciando spesso i pazienti con pochissime opzioni.

Sebbene i risultati in laboratorio fossero promettenti, i ricercatori sono stati cauti nel sottolineare i limiti dei loro attuali strumenti. Il composto chimico che hanno utilizzato, JL189, funzionava bene in una capsula di Petri ma aveva proprietà scarse per l'uso in animali viventi. Veniva eliminato troppo rapidamente dal flusso sanguigno e presentava potenziali effetti collaterali sugli enzimi del cuore e del fegato. Di conseguenza, quando hanno provato a testare la combinazione in topi con tumori polmonari, il farmaco non ha performato bene come nelle colture cellulari, e lo studio in un modello di topo per la leucemia è dovuto essere interrotto a causa della tossicità. I ricercatori hanno concluso che, sebbene il meccanismo biologico sia solido e il potenziale per un nuovo trattamento sia reale, è necessaria la creazione di una versione migliore del farmaco prima che questo approccio possa essere testato sui pazienti.

Lo studio evidenzia un sistema complesso ed elegante di regolazione cellulare. Mostra che le cellule cancerose si affidano a un marchio chimico specifico su un regolatore del calcio per rimanere in vita. Rimuovendo quel marchio, gli scienziati possono costringere le centrali elettriche della cellula a sovraccaricarsi, portando alla distruzione della cellula stessa. Questo meccanismo sembra essere una vulnerabilità universale in certi tipi di cancro, particolarmente in quelli che sono diventati resistenti ad altre terapie. Le scoperte suggeriscono che colpire il recettore BMPR2 potrebbe essere una strategia potente per sensibilizzare le cellule cancerose ai trattamenti esistenti, usando i propri meccanismi di sopravvivenza contro di loro. La strada da seguire consiste nel perfezionare il farmaco per renderlo sicuro per l'uso umano, ma la scoperta di questo interruttore di controllo del calcio offre una direzione nuova, concreta e chiara per combattere alcune delle forme più ostinate di cancro.