Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

Dentro de cada célula viva, diminutas centrales eléctricas llamadas mitocondrias trabajan incansablemente para generar la energía necesaria para la vida. Para funcionar correctamente, estas centrales necesitan un equilibrio preciso de calcio, un mineral que actúa como una señal vital para la producción de energía. Sin embargo, este equilibrio es frágil. Si demasiado calcio inunda las mitocondrias, las centrales pueden verse abrumadas, lo que provoca una cascada de eventos que detiene la producción de energía y activa la autodestrucción de la célula. Este delicado sistema de control es un objetivo frecuente en la lucha contra el cáncer, ya que los investigadores buscan formas de obligar a las células malignas a sobrecargar sus propias centrales y morir, dejando intactas a las células sanas.

Los científicos saben desde hace tiempo que una proteína específica llamada Receptor de Proteína Morfogenética Ósea 2, o BMPR2, desempeña un papel en cómo las células gestionan este calcio. En el desarrollo saludable, este receptor ayuda a guiar a las células, pero en muchos cánceres, permanece activo y ayuda a las células tumorales a sobrevivir. Un equipo de investigadores de la Universidad de Rutgers investigó recientemente exactamente cómo este receptor controla el flujo de calcio hacia las mitocondrias. Descubrieron que el BMPR2 actúa como un guardián, trabajando a través de una proteína secundaria para mantener cerradas las puertas del calcio. Cuando los investigadores bloquearon este receptor, las puertas se abrieron de par en par, permitiendo que un flujo de calcio entrara en las mitocondrias. Esta entrada fue particularmente mortal cuando se combinó con fármacos contra el cáncer ya existentes, lo que sugiere una nueva forma de debilitar los tumores.

Los investigadores se centraron su estudio en dos tipos de células cancerosas: aquellas de cáncer de pulmón de células no pequeñas y varios tipos de leucemia. Utilizaron un compuesto químico específico, conocido como JL189, para bloquear el receptor BMPR2. Cuando trataron las células cancerosas con este bloqueador solo, las células comenzaron a absorber más calcio. Sin embargo, el verdadero avance llegó cuando combinaron este bloqueador con otra clase de fármacos conocidos como inhibidores de BCL-2, que ya se utilizan para tratar cánceres de la sangre. Estos inhibidores de BCL-2 funcionan eliminando un mecanismo de seguridad que evita que las células mueran. Cuando los investigadores emparejaron el bloqueador de BMPR2 con el inhibidor de BCL-2, las células cancerosas no solo murieron; murieron mucho más rápido y de forma más completa que con cualquiera de los dos fármacos por separado. Este efecto fue especialmente fuerte en las células de leucemia, incluidas aquellas que habían desarrollado resistencia a la quimioterapia estándar.

Para entender por qué esta combinación fue tan efectiva, el equipo observó de cerca la maquinaria dentro de las mitocondrias. Descubrieron que el receptor BMPR2 normalmente señala a una proteína llamada TAK1-d para que fosforile, o marque químicamente, una parte específica de una proteína llamada MCUb. Piense en MCUb como un pedal de freno para el sistema de entrada de calcio. Cuando el BMPR2 está activo, le dice a la célula que presione este freno, manteniendo bajos los niveles de calcio y la célula viva. Los investigadores descubrieron que cuando bloquearon el BMPR2, esta marca química fue eliminada, liberando el freno. Sin el freno, las mitocondrias comenzaron a engullir calcio a un ritmo alarmante. Este proceso fue amplificado aún más por las especies reactivas de oxígeno, que son moléculas inestables que aumentan naturalmente cuando las células están bajo estrés o tratadas con ciertos fármacos. Los investigadores demostraron que si recolectaban estas moléculas inestables, la sobrecarga de calcio y la muerte celular se reducían significamente, probando que los dos procesos estaban vinculados.

El estudio también reveló un detalle fascinante sobre cómo la célula gestiona este sistema. Los investigadores identificaron que la proteína que está siendo marcada no es solo el canal de calcio principal, sino una variante específica llamada MCUb, que actúa como un regulador dominante-negativo, actuando esencialmente como un contrapeso al canal principal. Descubrieron que el receptor marca específicamente un punto en esta proteína MCUb, conocido como Ser76. Cuando este punto es marcado, el canal permanece cerrado. Cuando la marca es eliminada al bloquear el receptor, el canal se abre. El equipo confirmó esto creando células donde la proteína MCUb no podía ser marcada en absoluto; estas células morían mucho más fácilmente cuando se trataban con la terapia combinada, demostrando que el mecanismo de marcado es un interruptor de supervivencia crítico para las células cancerosas.

Curiosamente, los efectos de este mecanismo variaron entre diferentes tipos de cáncer. En las células de cáncer de pulmón, bloquear el receptor aumentó la producción de energía de las mitocondrias, haciendo que las células fueran más activas. En las células de leucemia, sin embargo, la misma acción provocó un colapso en la producción de energía y una muerte celular rápida. Esto sugiere que la forma en que las células utilizan este sistema de control de calcio depende fuertemente de su tipo específico y su entorno. Los investigadores también descubrieron que las células de leucemia con una mutación específica en un gen llamado p53, que a menudo las hace resistentes a otros tratamientos, eran altamente sensibles a esta nueva combinación. Esto es significativo porque la leucemia con mutación en p53 es notoriamente difícil de tratar, dejando a menudo a los pacientes con muy pocas opciones.

Si bien los resultados en el laboratorio fueron prometedores, los investigadores fueron cuidadosos al señalar las limitaciones de sus herramientas actuales. El compuesto químico que utilizaron, JL189, funcionó bien en un plato de cultivo, pero tenía propiedades deficientes para su uso en animales vivos. Se eliminaba demasiado rápido del torrente sanguíneo y presentaba posibles efectos secundarios en las enzimas del corazón y del hígado. En consecuencia, cuando intentaron probar la combinación en ratones con tumores pulmonares, el fármaco no funcionó tan bien como en los cultivos celulares, y el estudio en un modelo de ratón de leucemia tuvo que detenerse debido a la toxicidad. Los investigadores concluyeron que, si bien el mecanismo biológico es sólido y el potencial para un nuevo tratamiento es real, es necesario desarrollar una mejor versión del fármaco antes de que este enfoque pueda probarse en pacientes.

El estudio destaca un sistema complejo y elegante de regulación celular. Muestra que las células cancerosas dependen de una marca química específica en un regulador de calcio para mantenerse con vida. Al eliminar esa marca, los científicos pueden forzar a las centrales eléctricas de la célula a sobrecargarse, provocando la destrucción de la célula. Este mecanismo parece ser una vulnerabilidad universal en ciertos cánceres, particularmente en aquellos que se han vuelto resistentes a otras terapias. Los hallazgos sugieren que atacar el receptor BMPR2 podría ser una estrategia poderosa para sensibilizar a las células cancerosas a los tratamientos existentes, convirtiendo los propios mecanismos de supervivencia de la célula en su contra. El camino a seguir consiste en refinar el fármaco para que sea seguro para el uso humano, pero el descubrimiento de este interruptor de control de calcio ofrece una dirección nueva, clara y concreta para luchar contra algunas de las formas más persistentes de cáncer.