Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

Dentro de cada célula viva, minúsculas usinas de energia chamadas mitocôndrias trabalham incansavelmente para gerar a energia necessária para a vida. Para funcionar corretamente, essas usinas de energia precisam de um equilíbrio preciso de cálcio, um mineral que atua como um sinal vital para a produção de energia. No entanto, esse equilíbrio é frágil. Se muito cálcio inundar as mitocôndrias, as usinas de energia podem ficar sobrecarregadas, levando a uma cascata de eventos que interrompe a produção de energia e faz com que a célula se autodestrua. Esse sistema de controle delicado é um alvo frequente na luta contra o câncer, à medida que pesquisadores buscam maneiras de forçar as células malignas a sobrecarregar suas próprias usinas de energia e morrer, enquanto deixam as células saudáveis ilesas.

Pesquisadores sabem há muito tempo que uma proteína específica chamada Receptor de Proteína Morfogenética Óssea 2, ou BMPR2, desempenha um papel em como as células gerenciam esse cálcio. No desenvolvimento saudável, este receptor ajuda a guiar as células, mas em muitos cânceres, ele permanece ativo e ajuda as células tumorais a sobreviver. Uma equipe de pesquisadores da Universidade Rutgers investigou recentemente exatamente como este receptor controla o fluxo de cálcio para as mitocôndrias. Eles descobriram que o BMPR2 atua como um porteiro, trabalhando através de uma proteína secundária para manter os portões de cálcio fechados. Quando os pesquisadores bloquearam este receptor, os portões se abriram, permitindo que uma inundação de cálcio entrasse nas mitocôndrias. Este influxo foi particularmente mortal quando combinado com drogas contra o câncer já existentes, sugerindo uma nova maneira de enfraquecer tumores.

Os pesquisadores focaram seu estudo em dois tipos de células cancerosas: as do câncer de pulmão de células não pequenas e vários tipos de leucemia. Eles usaram um composto químico específico, conhecido como JL189, para bloquear o receptor BMPR2. Quando trataram as células cancerosas com este bloqueador isoladamente, as células começaram a absorver mais cálcio. No entanto, o verdadeiro avanço veio quando combinaram este bloqueador com outra classe de drogas conhecidas como inibidores de BCL-2, que já são usadas para tratar cânceres de sangue. Estes inibidores de BCL-2 funcionam removendo um mecanismo de segurança que impede as células de morrer. Quando os pesquisadores combinaram o bloqueador de BMPR2 com o inibidor de BCL-2, as células cancerosas não apenas morreram; elas morreram muito mais rápido e de forma mais completa do que com qualquer uma das drogas isoladamente. Este efeito foi especialmente forte em células de leucemia, incluindo aquelas que desenvolveram resistência à quimioterapia padrão.

Para entender por que essa combinação foi tão eficaz, a equipe olhou de perto para a maquinaria dentro das mitocôndrias. Eles descobriram que o receptor BMPR2 normalmente sinaliza para uma proteína chamada TAK1-d fosforilar, ou marcar quimicamente, uma parte específica de uma proteína chamada MCUb. Pense no MCUb como um pedal de freio para o sistema de entrada de cálcio. Quando o BMPR2 está ativo, ele diz à célula para pressionar este freio, mantendo os níveis de cálcio baixos e a célula viva. Os pesquisadores descobriram que, quando bloquearam o BMPR2, esta marca química foi removida, liberando o freio. Sem o freio, as mitocôndrias começaram a engolir cálcio a uma taxa alarmante. Este processo foi amplificado por espécies reativas de oxigênio, que são moléculas instáveis que aumentam naturalmente quando as células estão sob estresse ou tratadas com certas drogas. Os pesquisadores mostraram que, se eles removessem essas moléculas instáveis, a sobrecarga de cálcio e a morte celular eram significativamente reduzidas, provando que os dois processos estavam interligados.

O estudo também revelou um detalhe fascinante sobre como a célula gerencia este sistema. Os pesquisadores identificaram que a proteína sendo marcada não era apenas o canal de cálcio principal, mas uma variante específica chamada MCUb, que atua como um regulador dominante-negativo, essencialmente agindo como um contrapeso ao canal principal. Eles descobriram que o receptor marca especificamente um ponto nesta proteína MCUb, conhecido como Ser76. Quando este ponto é marcado, o canal permanece fechado. Quando a marca é removida pelo bloqueio do receptor, o canal se abre. A equipe confirmou isso criando células onde a proteína MCUb não podia ser marcada de forma alguma; estas células morreram muito mais facilmente quando tratadas com a terapia combinada, provando que o mecanismo de marcação é um interruptor de sobrevivência crítico para as células cancerosas.

Curiosamente, os efeitos deste mecanismo variaram entre diferentes tipos de câncer. Em células de câncer de pulmão, o bloqueio do receptor aumentou a produção de energia das mitocôndrias, tornando as células mais ativas. Nas células de leucemia, porém, a mesma ação levou a um colapso na produção de energia e morte celular rápida. Isso sugere que a maneira como as células usam este sistema de controle de cálcio depende fortemente de seu tipo específico e ambiente. Os pesquisadores também descobriram que células de leucemia com uma mutação específica em um gene chamado p53, que frequentemente as torna resistentes a outros tratamentos, foram altamente sensíveis a esta nova combinação. Isso é significativo porque a leucemia com mutação de p53 é notoriamente difícil de tratar, muitas vezes deixando os pacientes com pouquíssimas opções.

Embora os resultados no laboratório tenham sido promissores, os pesquisadores foram cuidadosos ao notar as limitações de suas ferramentas atuais. O composto químico que utilizaram, o JL189, funcionou bem em uma placa de cultura, mas apresentou propriedades ruins para uso em animais vivos. Ele era eliminado do fluxo sanguíneo rápido demais e apresentava potenciais efeitos colaterais nas enzimas do coração e do fígado. Consequentemente, quando tentaram testar a combinação em camundongos com tumores de pulmão, a droga não teve o mesmo desempenho que teve nas culturas de células, e o estudo em um modelo de camundongo de leucemia teve que ser interrompido devido à toxicidade. Os pesquisadores concluíram que, embora o mecanismo biológico seja sólido e o potencial para um novo tratamento seja real, uma versão melhor da droga precisa ser desenvolvida antes que esta abordagem possa ser testada em pacientes.

O estudo destaca um sistema complexo e elegante de regulação celular. Ele mostra que as células cancerosas dependem de uma marca química específica em um regulador de cálcio para permanecerem vivas. Ao remover essa marca, os cientistas podem forçar as usinas de energia das células a sobrecarregar, levando à destruição da célula. Este mecanismo parece ser uma vulnerabilidade universal em certos cânceres, particularmente naqueles que se tornaram resistentes a outras terapias. As descobertas sugerem que visar o receptor BMPR2 pode ser uma estratégia poderosa para sensibilizar as células cancerosas a tratamentos existentes, voltando os próprios mecanismos de sobrevivência da célula contra ela. O caminho a seguir envolve o refinamento da droga para torná-la segura para uso humano, mas a descoberta deste interruptor de controle de cálcio oferece uma direção nova, clara e concreta para combater algumas das formas mais persistentes de câncer.