Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

Au cœur de chaque cellule vivante, de minuscules centrales électriques appelées mitochondries travaillent sans relâche pour générer l'énergie nécessaire à la vie. Pour fonctionner correctement, ces centrales ont besoin d'un équilibre précis de calcium, un minéral qui agit comme un signal vital pour la production d'énergie. Cependant, cet équilibre est fragile. Si trop de calcium inonde les mitochondries, les centrales peuvent être submergées, entraînant une cascade d'événements qui interrompt la production d'énergie et déclenche l'autodestruction de la cellule. Ce système de contrôle délicat est une cible fréquente dans la lutte contre le cancer, car les chercheurs cherchent des moyens de forcer les cellules malignes à surcharger leurs propres centrales et à mourir, tout en laissant les cellules saines indemnes.

Les scientifiques savent depuis longtemps qu'une protéine spécifique appelée récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type 2, ou BMPR2, joue un rôle dans la gestion de ce calcium par les cellules. Dans un développement sain, ce récepteur aide à guider les cellules, mais dans de nombreux cancers, il reste actif et aide les cellules tumorales à survivre. Une équipe de chercheurs de l'Université Rutgers a récemment étudié précisément comment ce récepteur contrôle le flux de calcium vers les mitochondries. Ils ont découvert que le BMPR2 agit comme un gardien, travaillant par l'intermédiaire d'une protéine secondaire pour maintenir les portes du calcium fermées. Lorsque les chercheurs ont bloqué ce récepteur, les portes se sont ouvertes, laissant un déluge de calcium entrer dans les mitochondries. Cet afflux était particulièrement mortel lorsqu'il était combiné à des médicaments anticancéreux existants, suggérant une nouvelle façon d'affaiblir les tumeurs.

Les chercheurs se sont concentrés sur deux types de cellules cancéreuses : celles du cancer du poumon non à petites cellules et divers types de leucémie. Ils ont utilisé un composé chimique spécifique, connu sous le nom de JL189, pour bloquer le récepteur BMPR2. Lorsqu'ils ont traité les cellules cancéreuses avec ce bloqueur seul, les cellules ont commencé à absorber plus de calcium. Cependant, la véritable percée est survenue lorsqu'ils ont combiné ce bloqueur avec une autre classe de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de BCL-2, qui sont déjà utilisés pour traiter les cancers du sang. Ces inhibiteurs de BCL-2 fonctionnent en supprimant un mécanisme de sécurité qui empêche les cellules de mourir. Lorsque les chercheurs ont associé le bloqueur de BMPR2 à l'inhibiteur de BCL-2, les cellules cancéreuses n'ont pas seulement péri ; elles sont mortes beaucoup plus rapidement et plus complètement qu'avec l'un ou l'autre des médicaments seuls. Cet effet était particulièrement fort dans les cellules de leucémie, y compris celles qui avaient développé une résistance à la chimiothérapie standard.

Pour comprendre pourquoi cette combinaison était si efficace, l'équipe a examiné de près la machinerie à l'intérieur des mitochondries. Ils ont découvert que le récepteur BMPR2 signale normalement à une protéine appelée TAK1-d de phosphoryler, ou de marquer chimiquement, une partie spécifique d'une protéine appelée MCUb. Considérez MCUb comme une pédale de frein pour le système d'absorption du calcium. Lorsque le BMPR2 est actif, il ordonne à la cellule d'appuyer sur ce frein, maintenant les niveaux de calcium bas et la cellule en vie. Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils bloquaient le BMPR2, ce marquage chimique était supprimé, libérant le frein. Sans le frein, les mitochondries commençaient à absorber le calcium à un rythme alarmant. Ce processus était davantage amplifié par les espèces réactives de l'oxygène, qui sont des molécules instables qui augmentent naturellement lorsque les cellules sont sous stress ou traitées avec certains médicaments. Les chercheurs ont montré que si l'on éliminait ces molécules instables, le surcroît de calcium et la mort cellulaire étaient considérablement réduits, prouvant que les deux processus étaient liés.

L'étude a également révélé un détail fascinant sur la façon dont la cellule gère ce système. Les chercheurs ont identifié que la protéine marquée n'était pas seulement le canal calcique principal, mais une variante spécifique appelée MCUb, qui agit comme un régulateur dominant-négatif, agissant essentiellement comme un contrepoids au canal principal. Ils ont découvert que le récepteur marque spécifiquement un endroit sur cette protéine MCUb, appelé Ser76. Lorsque cet endroit est marqué, le canal reste fermé. Lorsque le marquage est supprimé en bloquant le récepteur, le canal s'ouvre. L'équipe a confirmé cela en créant des cellules où la protéine MCUb ne pouvait pas être marquée du tout ; ces cellules mouraient beaucoup plus facilement lorsqu'elles étaient traitées avec la thérapie combinée, prouvant que le mécanisme de marquage est un interrupteur de survie critique pour les cellules cancéreuses.

Il est intéressant de noter que les effets de ce mécanisme variaient selon les types de cancer. Dans les cellules de cancer du poumon, le blocage du récepteur augmentait la production d'énergie des mitochondries, rendant les cellules plus actives. Dans les cellules de leucémie, cependant, la même action entraînait un effondrement de la production d'énergie et une mort cellulaire rapide. Cela suggère que la façon dont les cellules utilisent ce système de contrôle du calcium dépend fortement de leur type spécifique et de leur environnement. Les chercheurs ont également découvert que les cellules de leucémie présentant une mutation spécifique dans un gène appelé p53, qui les rend souvent résistantes aux autres traitements, étaient très sensibles à cette nouvelle combinaison. Ceci est important car la leucémie mutée pour p53 est notoirement difficile à traiter, laissant souvent les patients avec très peu d'options.

Bien que les résultats en laboratoire soient prometteurs, les chercheurs ont pris soin de noter les limites de leurs outils actuels. Le composé chimique qu'ils ont utilisé, JL189, fonctionnait bien en culture, mais présentait de mauvaises propriétés pour une utilisation chez les animaux vivants. Il était éliminé trop rapidement de la circulation sanguine et présentait des effets secondaires potentiels sur les enzymes du foie et du cœur. Par conséquent, lorsqu'ils ont tenté de tester la combinaison sur des souris présentant des tumeurs pulmonaires, le médicament n'a pas été aussi performant qu'en culture cellulaire, et l'étude sur un modèle de souris de leucémie a dû être interrompue en raison de la toxicité. Les chercheurs ont conclu que bien que le mécanisme biologique soit solide et que le potentiel d'un nouveau traitement soit réel, une meilleure version du médicament doit être développée avant que cette approche ne puisse être testée sur des patients.

L'étude met en lumière un système complexe et élégant de régulation cellulaire. Elle montre que les cellules cancéreuses comptent sur un marquage chimique spécifique sur un régulateur de calcium pour rester en vie. En supprimant ce marquage, les scientifiques peuvent forcer les centrales de la cellule à surcharger, entraînant la destruction de la cellule. Ce mécanisme semble être une vulnérabilité universelle dans certains cancers, particulièrement ceux qui sont devenus résistants à d'autres thérapies. Les conclusions suggèrent que cibler le récepteur BMPR2 pourrait être une stratégie puissante pour sensibiliser les cellules cancéreuses aux traitements existants, retournant les propres mécanismes de survie de la cellule contre elle. La voie à suivre consiste à affiner le médicament pour le rendre sûr pour l'usage humain, mais la découverte de cet interrupteur de contrôle du calcium offre une direction nouvelle, concrète et claire pour lutter contre certaines des formes de cancer les plus tenaces.