Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

In jeder lebenden Zelle arbeiten winzige Kraftwerke namens Mitochondrien unermüdlich daran, die für das Leben erforderliche Energie zu erzeugen. Um korrekt zu funktionieren, benötigen diese Kraftwerke eine präzise Balance von Kalzium, einem Mineral, das als lebenswichtiger Signalgeber für die Energieproduktion dient. Diese Balance ist jedoch fragil. Wenn zu viel Kalzium in die Mitochondrien flutet, können die Kraftwerke überfordert werden, was eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die die Energieproduktion abschaltet und die Zelle zur Selbstzerstörung treibt. Dieses empfindliche Kontrollsystem ist ein häufiges Ziel im Kampf gegen den Krebs, da Forscher nach Wegen suchen, bösartige Zellen dazu zu bringen, ihre eigenen Kraftwerke zu überlasten und zu sterben, während gesunde Zellen unversehrt bleiben.

Wissenschaftler wissen schon lange, dass ein spezifisches Protein namens Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 oder BMPR2 eine Rolle dabei spielt, wie Zellen dieses Kalzium verwalten. In der gesunden Entwicklung hilft dieser Rezeptor den Zellen bei der Orientierung, aber in vielen Krebsarten bleibt er aktiv und hilft den Tumorzellen zu überleben. Ein Team von Forschern der Rutgers University untersuchte kürzlich genau, wie dieser Rezeptor den Fluss von Kalzium in die Mitochondrien steuert. Sie entdeckten, dass BMPR2 wie ein Torwächter fungiert, der über ein sekundäres Protein die Kalziumtore geschlossen hält. Als die Forscher diesen Rezeptor blockierten, schwangen die Tore auf und ließen einen Kalziumschwall in die Mitochondrien eintreten. Dieser Zustrom war besonders tödlich in Kombination mit bestehenden Krebsmedikamenten, was darauf hindeutet, dass dies ein neuer Weg ist, um Tumoren zu schwächen.

Die Forscher konzentrierten sich in ihrer Studie auf zwei Arten von Krebszellen: solche aus dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und verschiedene Arten von Leukämie. Sie verwendeten eine spezifische chemische Verbindung, bekannt als JL189, um den BMPR2-Rezeptor zu blockieren. Wenn sie die Krebszellen mit diesem Blocker allein behandelten, nahmen die Zellen mehr Kalzium auf. Der eigentliche Durchbruch kam jedoch, als sie diesen Blocker mit einer anderen Klasse von Medikamenten kombinierten, die als BCL-2-Inhibitoren bekannt sind und bereits zur Behandlung von Blutkrebs eingesetzt werden. Diese BCL-2-Inhibitoren wirken, indem sie einen Sicherheitsmechanismus entfernen, der das Sterben von Zellen verhindert. Als die Forscher den BMPR-Blocker mit dem BCL-2-Inhibitor kombinierten, starben die Krebszellen nicht nur, sie starben viel schneller und vollständiger als mit dem jeweiligen Medikament allein. Dieser Effekt war besonders stark bei Leukämiezellen, einschließlich jener, die eine Resistenz gegen Standard-Chemotherapien entwickelt hatten.

Um zu verstehen, warum diese Kombination so effektiv war, untersuchte das Team die Maschinerie innerhalb der Mitochondrien ganz genau. Sie fanden heraus, dass der BMPR2-Rezeptor normalerweise ein Protein namens TAK1-d anweist, um einen spezifischen Teil eines Proteins namens MCUb zu phosphorylieren oder chemisch zu markieren. Stellen Sie sich MCUb wie ein Bremspedal für das Kalziumaufnahmesystem vor. Wenn BMPR2 aktiv ist, weist es die Zelle an, diese Bremse zu drücken, wodurch der Kalziumspiegel niedrig gehalten und die Zelle am Leben erhalten wird. Die Forscher fanden heraus, dass beim Blockieren von BMPR2 diese chemische Markierung entfernt wurde, wodurch die Bremse gelöst wurde. Oh\ne der Bremse begannen die Mitochondrien, Kalzium in einem alarmierenden Tempo aufzusaugen. Dieser Prozess wurde durch reaktive Sauerstoffspezies weiter verstärkt, welche instabile Moleküle sind, die natürlich zunehmen, wenn Zellen unter Stress stehen oder mit bestimmten Medikamenten behandelt werden. Die Forscher zeigten, dass, wenn sie diese instabilen Moleküle abfingen, die Kalziumüberladung und der Zelltod signifikant reduziert wurden, was bewies, dass die beiden Prozesse miteinander verknüpft sind.

Die Studie enthüllte auch ein faszinierendes Detail darüber, wie die Zelle dieses System verwaltet. Die Forscher identifizierten, dass das markierte Protein nicht nur der Hauptkalziumkanal war, sondern eine spezifische Variante namens MCUb, die als dominant-negativer Regulator fungiert und im Wesentlichen als Gegengewicht zum Hauptkanal dient. Sie entdeckten, dass der Rezeptor spezifisch eine Stelle an diesem MCUb-Protein markiert, die als Ser76 bekannt ist. Wenn diese Stelle markiert ist, bleibt der Kanal geschlossen. Wenn die Markierung durch Blockierung des Rezeptors entfernt wird, öffnet sich der Kanal. Das Team bestätigte dies, indem sie Zellen schufen, in denen das MCUb-Protein überhaupt nicht markiert werden konnte; diese Zellen starben viel leichter bei der Kombinationstherapie, was bewies, dass der Markierungsmechanismus ein kritischer Überlebensschalter für die Krebszellen ist.

Interessanterweise variierten die Auswirkungen dieses Mechanismus zwischen verschiedenen Krebsarten. In Lungenkrebszellen erhöhte das Blockieren des Rezeptors die Energieproduktion der Mitochondrien und machte die Zellen aktiver. In Leukämiezellen hingegen führte dieselbe Aktion zum Zusammenbruch der Energieproduktion und zum schnellen Zelltod. Dies deutet darauf hin, dass die Art und Weise, wie Zellen dieses Kalziumkontrollsystem nutzen, stark von ihrem spezifischen Typ und ihrer Umgebung abhängt. Die Forscher fanden auch heraus, dass Leukämiezellen mit einer spezifischen Mutation in einem Gen namens p53, die oft resistent gegen andere Behandlungen macht, sehr empfindlich auf diese neue Kombination reagierten. Dies ist bedeutsam, da p53-mutierte Leukämie notorisch schwer zu behandeln ist und Patienten oft nur sehr wenige Optionen lässt.

Obwohl die Ergebnisse im Labor vielversprechend waren, wiesen die Forscher vorsichtig auf die Einschränkungen ihrer derzeitigen Werkzeuge hin. Die chemische Verbindung, die sie verwendeten, JL189, funktionierte gut in einer Petrischale, hatte aber schlechte Eigenschaften für die Verwendung in lebenden Tieren. Sie wurde zu schnell aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und wies potenzielle Nebenwirkungen auf die Herz- und Leberenzyme auf. Folglich performte das Medikament, als sie die Kombination in Mäusen mit Lungentumoren testeten, nicht so gut wie in den Zellkulturen, und die Studie in einem Mausmodell für Leukämie musste aufgrund von Toxizität abgebrochen werden. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der biologische Mechanismus zwar fundiert ist und das Potenzial für eine neue Behandlung real ist, aber eine bessere Version des Medikaments entwickelt werden muss, bevor dieser Ansatz an Patienten getestet werden kann.

Die Studie beleuchtet ein komplexes und elegantes System der zellulären Regulierung. Sie zeigt, dass Krebszellen auf eine spezifische chemische Markierung eines Kalziumregulators angewiesen sind, um am Leben zu bleiben. Durch das Entfernen dieser Markierung können Wissenschaftler die Zelle dazu bringen, ihre Kraftwerke zu überlasten, was zur Zerstörung der Zelle führt. Dieser Mechanismus scheint eine universelle Schwachstelle in bestimmten Krebsarten zu sein, insbesondere bei solchen, die resistent gegen andere Therapien geworden sind. Die Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Bekämpfung des BMPR2-Rezeptors eine wirkungsvolle Strategie sein könnte, um Krebszellen für bestehende Behandlungen zu sensibilisieren und so deren eigene Überlebensmechanismen gegen sie selbst zu wenden. Der Weg nach vorn besteht darin, das Medikament für die sichere Anwendung beim Menschen zu verfeinern, aber die Entdeckung dieses spezifischen Kalziumkontrollschalters bietet eine klare und konkrete neue Richtung im Kampf gegen einige der hartnäckigsten Krebsformen.