Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

In elke levende cel werken minuscule energiecentrales, de mitochondriën, onvermoeibaar om de energie te genereren die nodig is voor het leven. Om correct te functioneren, hebben deze energiecentrales een precieze balans van calcium nodig, een mineraal dat fungeert als een vitale signaalstof voor de energieproductie. Deze balans is echter fragiel. Als er te veel calcium in de mitochondriën stroomt, kunnen de energiecentrales overbelast raken, wat leidt tot een cascade aan gebeurtenissen die de energieproductie stilleggen en de cel aanzetten tot zelfvernietiging. Dit delicate controlesysteem is een frequent doelwit in de strijd tegen kanker, aangezien onderzoekers zoeken naar manieren om kwaadaardige cellen hun eigen energiecentrales te laten overbelasten en te laten sterven, terwijl gezonde cellen ongemoeid worden gelaten.

Wetenschappers weten al lang dat een specifiek eiwit genaamd Bone Morphogenetic Protein Receptor 2, of BMPR2, een rol speelt in hoe cellen dit calcium beheren. In een gezonde ontwikkeling helpt deze receptor cellen te begeleiden, maar in veel vormen van kanker blijft deze actief en helpt het tumorcellen te overleven. Een team van onderzoekers aan de Rutgers University onderzocht onlangs precies hoe deze receptor de stroom van calcium naar de mitochondriën controleert. Ze ontdekten dat BMPR2 fungeert als een poortwachter, werkend via een secundair eiwit om de calciumdeuren gesloten te houden. Wanneer de onderzoekers deze receptor blokkeerden, gingen de deuren wagenwijd open, waardoor een vloedgolf van calcium naar binnen stroomde. Deze instroom was bijzonder dodelijk wanneer deze werd gecombineerd met bestaande kankermedicijnen, wat suggereert dat dit een nieuwe manier is om tumoren te verzwakken.

De onderzoekers richtten hun studie op twee soorten kankercellen: die van niet-kleincellige longkanker en diverse typen leukemie. Ze gebruikten een specifieke chemische verbinding, bekend als JL189, om de BMPR2-receptor te blokkeren. Wanneer ze de kankercellen behandelden met deze blokker alleen, begonnen de cellen meer calcium op te nemen. De echte doorbraak kwam echter toen ze deze blokker combineerden met een andere klasse medicijnen, de zogenaamde BCL-2-remmers, die al worden gebruikt bij de behandeling van bloedkankers. Deze BCL-2-remmers werken door een veiligheidsmechanisme te verwijderen dat voorkomt dat cellen sterven. Wanneer de onderzoekers de BMPR2-blokker combineerden met de BCL-2-remmer, stierven de kankercellen niet alleen; ze stierven veel sneller en vollediger dan met elk van de medicijnen alleen. Dit effect was bijzonder sterk in leukemiecellen, inclusief die cellen die resistent waren geworden tegen standaard chemotherapie.

Om te begrijpen waarom deze combinatie zo effectief was, bekeken het team nauwgezet de machinerie binnen de mitochondriën. Ze ontdekten dat de BMPR2-receptor normaal gesproken een eiwit genaamd TAK1-d signaleert om te fosforyleren, of chemisch te labelen, een specifiek deel van een eiwit genaamd MCUb. Denk aan MCUb als een rempedaal voor het calciumopnamesysteem. Wanneer BMPR2 actief is, vertelt het de cel om deze rem in te drukken, waardoor het calciumgehalte laag blijft en de cel leeft. De onderzoekers ontdekten dat wanneer zij BMPR2 blokkeerden, dit chemische label werd verwijderd, waardoor de rem werd losgelaten. Zonder de rem begonnen de mitochondriën calcium op een alarmerende snelheid naar binnen te zuigen. Dit proces werd verder versterkt door reactieve zuurstofverbindingen, namelijk onstabiele moleculen die van nature toenemen wanneer cellen onder stress staan of behandeld worden met bepaalde medicijnen. De onderzoekers toonden aan dat als zij deze onstabiele moleculen wegvingen, de calciumoverbelasting en celsterfte aanzienlijk werden verminderd, wat bewees dat de twee processen aan elkaar gekoppeld waren.

De studie onthulde ook een fascinerend detail over hoe de cel dit systeem beheert. De onderzoekers identificeerden dat het eiwit dat gelabeld werd niet alleen het hoofdcalciumkanaal was, maar een specifieke variant genaamd MCUb, die fungeert als een dominant-negatieve regulator, wat in essentie betekent dat het fungeert als een tegenwicht voor het hoofdkanaal. Ze ontdekten dat de receptor specif specifiek een plek op dit MCUb-eiwit labelt, bekend als Ser76. Wanneer deze plek gelabeld is, blijft het kanaal gesloten. Wanneer het label wordt verwijderd door de receptor te blokkeren, gaat het kanaal open. Het team bevestigde dit door cellen te creëren waarin het MCUb-eiwit helemaal niet gelabeld kon worden; deze cellen stierven veel gemakkelijker wanneer ze met de combinatietherapie werden behandeld, wat bewees dat het labelmechanisme een cruciale overlevingsschakelaar is voor de kankercellen.

Interessant genoeg varieerden de effecten van dit mechanisme tussen verschillende soorten kanker. In longkankercellen zorgde het blokkeren van de receptor voor een verhoging van de energieproductie van de mitochondriën, waardoor de cellen actiever werden. In leukemiecellen leidde dezelfde actie echter tot een instorting van de energieproductie en snelle celsterfte. Dit suggereert dat de manier waarop cellen dit calciumcontrolesysteem gebruiken, sterk afhangt van hun specifieke type en omgeving. De onderzoekers vonden ook dat leukemiecellen met een specifieke mutatie in een gen genaamd p53, wat hen vaak resistent maakt tegen andere behandelingen, zeer gevoelig waren voor deze nieuwe combinatie. Dit is van groot belang omdat p53-gemuteerde leukemie berucht moeilijk te behandelen is, waardoor patiënten vaak met zeer weinig opties achterblijven.

Hoewel de resultaten in het laboratorium veelbelovend waren, merkten de onderzoekers voorzichtig op dat er beperkingen zijn aan hun huidige instrumenten. De chemische verbinding die ze gebruikten, JL189, werkte goed in een petrischaal, maar had slechte eigenschappen voor gebruik in levende dieren. Het werd te snel uit de bloedbaan afgevoerd en had potentiële bijwerkingen op de hart- en leverenzymen. Bijgevolg, toen ze de combinatie probeerden te testen in muizen met longtumoren, presteerde het medicijn niet zo goed als in de celculturen, en de studie in een muismodel van leukemie moest worden gestopt vanwege toxiciteit. De onderzoekers concludeerden dat hoewel het biologische mechanisme solide is en het potentieel voor een nieuwe behandeling reëel is, er een betere versie van het medicijn moet worden ontwikkeld voordat deze aanpak bij patiënten kan worden getest.

De studie benadrukt een complex en elegant systeem van cellulaire regulatie. Het laat zien dat kankercellen vertrouwen op een specifiek chemisch label op een calciumregulator om in leven te blijven. Door dat label te verwijderen, kunnen wetenschappers de cel dwingen haar energiecentrales te overbelasten, wat leidt tot de vernietiging van de cel. Dit mechanisme lijkt een universele kwetsbaarheid te zijn in bepaalde kankers, met name in die welke resistent zijn geworden tegen andere therapieën. De bevindingen suggereren dat het richten op de BMPR2-receptor een krachtige strategie zou kunnen zijn om kankercellen te sensibiliseren voor bestaande behandelingen, waarbij het de eigen overlevingsmechanismen van de cel tegen zichzelf keert. De weg vooruit bestaat uit het verfijnen van het medicijn om het veilig te maken voor menselijk gebruik, maar de ontdekking van deze specifieke calciumcontrole-schakelaar biedt een duidelijke en concrete nieuwe richting in de strijd tegen enkele van de meest hardnekkige vormen van kanker.