Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 (BMPR2)/TAK1-d signaling regulates the phosphorylation of Ser76 in MCUb to control mitochondrial Ca2+ levels and survival of cancer cells

在每一个活细胞内部，被称为线粒体的微小“发电厂”都在不知疲倦地工作，产生生命所需的能量。为了正常运转，这些发电厂需要精确平衡钙离子——这是一种作为能量生产关键信号的矿物质。然而，这种平衡是脆弱的。如果过多的钙涌入线粒体，发电厂就会变得不堪重负，从而引发一系列导致能量生产停止并触发细胞自我毁灭的连锁反应。这一精细的控制系统是抗癌斗争中的一个频繁目标，因为研究人员正试图寻找方法，迫使恶性细胞使其自身的发电厂过载并死亡，同时又不伤害健康的细胞。

长期以来，科学家们一直知道一种名为骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）的特定蛋白质在细胞管理钙离子方面发挥着作用。在健康的生长发育过程中，这种受体有助于引导细胞，但在许多癌症中，它保持活跃状态并帮助肿瘤细胞生存。罗格斯大学的一组研究人员最近调查了该受体究竟是如何控制钙离子流向线理体的。他们发现，BMPR2 扮演着类似“守门员”的角色，通过一种次级蛋白质来保持钙离子闸门关闭。当研究人员阻断这一受体时，闸门便会敞开，允许大量的钙进入线粒体。这种涌入在与现有的癌症药物结合时尤其致命，这表明了一种削弱肿瘤的新途径。

研究人员将研究重点放在了两类癌细胞上：非小细胞肺癌细胞和各种类型的白血病细胞。他们使用了一种被称为 JL189 的特定化学化合物来阻断 BMPR2 受体。当他们单独使用这种阻断剂处理癌细胞时，细胞开始吸收更多的钙。然而，真正的突破出现在将这种阻断剂与另一类被称为 BCL-2 抑制剂的药物（已用于治疗血液癌症）结合使用时。这些 BCL-2 抑制剂通过移除防止细胞死亡的安全机制来发挥作用。当研究人员将 BMPR2 阻断剂与 BCL-2 抑制剂配对时，癌细胞不仅死亡了，而且比使用单一药物时死得更快、更彻底。这种效应在白血病细胞中尤为显著，包括那些对标准化学疗法产生耐药性的细胞。

为了理解为什么这种组合如此有效，团队仔细观察了线粒体内部的机制。他们发现，BMPR2 受体通常会向一种名为 TAK1-d 的蛋白质发出信号，使其对一种名为 MCUb 的蛋白质进行磷酸化，或者说进行化学标记。可以将 MCUb 想象成钙摄入系统的“刹车踏板”。当 BMPR2 活跃时，它会告诉细胞按下这个刹车，保持低水平的钙含量并维持细胞存活。研究人员发现，当他们阻断 BMPR2 时，这个化学标记被移除了，从而释放了刹车。没有了刹车，线粒体开始以惊人的速度吞噬钙离子。这一过程被活性氧进一步放大，活性氧是细胞在压力下或接受某些药物治疗时自然增加的不稳定分子。研究人员展示了，如果清除这些不稳定分子，钙过载和细胞死亡都会显著减少，从而证明了这两个过程是相互关联的。

研究还揭示了细胞管理该系统的迷人细节。研究人员发现，被标记的蛋白质不仅是主要的钙通道，还是一个特定的变体，称为 MCUb，它作为一个“显性负调节因子”，本质上是主要通道的一个平衡物。他们发现，该受体专门标记了 MCUb 蛋白质上的一个位点，即 Ser76。当这个位点被标记时，通道保持关闭；当通过阻断受体移除该标记时，通道便会开启。研究人员通过创建一种无法进行该标记的 MCUb 蛋白质的细胞验证了这一点；这些细胞在接受联合治疗时更容易死亡，证明了这种标记机制是癌细胞的关键生存开关。

有趣的是，这种机制的效果因不同类型的癌症而异。在肺癌细胞中，阻断该受体会增加线粒体的能量生产，使细胞更加活跃。然而在白血病细胞中，同样的行动会导致能量生产崩溃和快速细胞死亡。这表明，细胞使用这种钙控制系统的方式在很大程度上取决于其特定的类型和环境。研究人员还发现，带有 p53 基因特定突变的白血病细胞（该突变通常使它们对其他治疗产生耐药性）对这种新疗法高度敏感。这一点意义重大，因为 p53 突变的白血病极难治疗，往往让患者面临极少的选择。

虽然实验室的结果令人鼓舞，但研究人员也谨慎地指出了现有工具的局限性。他们使用的化学化合物 JL189 在培养皿中表现良好，但在活体动物中使用性能较差。它在血液中清除过快，并且对心脏和肝脏酶具有潜在的副作用。因此，当他们在携带肺部肿瘤的小鼠身上测试这种组合时，该药物的表现不如在细胞培养物中那样出色，且关于白血病模型的小鼠研究因毒性问题不得不停止。研究人员得出结论，虽然生物学机制是成立的，且新疗法的潜力是真实的，但在将其应用于患者之前，需要开发出更优化的药物版本。

这项研究凸显了一个复杂且优雅的细胞调节系统。它表明，癌细胞依赖于钙调节器上的特定化学标记来维持生存。通过移除该标记，科学家可以迫使细胞的发电厂过载，导致细胞毁灭。这种机制似乎是某些癌症（尤其是那些已对其他疗法产生耐药性的癌症）的一种普遍脆弱点。研究结果表明，针对 BMPR2 受体可能是一种强大的策略，可以使癌细胞对现有疗法变得更加敏感，从而利用细胞自身的生存机制来对抗自身。未来的路径在于优化药物以确保其对人类的安全使用，但发现这一特定的钙控制开关，为对抗某些最顽固的癌症形式提供了一个清晰且具体的全新方向。