Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

الدماغ عضو معقد حيث يجب أن تتبع الخلايا قواعد صارمة لتنمو وتعمل. وعندما تنهار هذه القواعد، يمكن لسرطان عدواني يسمى "ورم الأرومة الدبقية" (glioblastoma) أن يستولي على الجسم. هذا المرض مشهور بسرعته وقدرته على مقاومة العلاجات القياسية مثل الجراحة والإشعاع، مما يترك المرضى بخيارات قليية جدًا للنجاة على المدى الطويل. ويكمكم جزء رئيسي من المشكلة في إنزيم معين، وهو بروتين يساعد الخلايا عادةً على إدارة طاقتها. في كثير الحالات من سرطان الدماغ هذا، يصبح هذا الإنزيم طافراً، أو متغيراً. وبدلاً من أداء وظيفته المعتادة، يبدأ الإنزيم المعطل في إنتاج مادة ضارة تُعرف باسم "الاستقلاب الورمي" (oncometabolite). تعمل هذه المادة كوقود للورم، مما يساعده على النمو ويجعل علاجه أكثر صعوبة. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أنه إذا تمكنوا من منع إنتاج هذه المادة الضارة، فقد يتمكنوا من إبطاء أو إيقاف السرطان نفسه.

وضع باحثون في أكاديمية مانيبل للتعليم العالي في الهند خطة لإيجال طريقة جديدة لتعطيل هذه العملية. بدأوا باستخدام عمليات محاكاة حاسوبية لفحص آلاف المركبات الكيميائية المحتملة، بحثاً عن مركب يمكنه استهداف الإنزيم الطافر بشكل محدد ومنعه من إنتاج المادة الضارة. ومن خلال هذا البحث الرقمي، اختاروا كياناً كيميائياً جديداً، وهو جزيء تم وضعه في القائمة المختصرة من قاعدة بيانات لهذا الهدف المحدد، لمعرفة ما إذا كان بإمكانه العمل في الأنظمة الحية. وقارنوا هذا المرشح الجديد بعقار موجود يُعرف باسم "فوراسيدينيب" (vorasidenib)، والذي يخضع حالياً للتطوير السريري للأورام الدبقية منخفضة الدرجة. أراد الفريق معرفة ما إذا كان جزيئهم الجديد قادراً على قتل الخلايا السرطانية في طبق مخبري، والأهم من ذلك، ما إذا كان بإمكانه تقليل نمو الورم وخفض مستويات المادة الضارة داخل أدمغة الحيوانات الحية.

لاختبار أفكارهم، عمل العلماء أولاً مع خلايا سرطانية مزروعة في مختبر. عرضوا كلاً من خلايا سرطان الدماغ البشرية والجرذان لكميات مختلفة من الجزيء الجديد والعقار القياسي. ووجدوا أن كلا المادتين كانتا قادرتين على قتل الخلايا السرطانية، حيث أظهر الجزيء الجديد قدرة قوية على منع الخلايا من البقاء على قيد الحياة. وحسب الباحثون الكمية المحددة اللازمة لقتل نصف الخلايا، ووجدوا أن الجزيء الجديد كان فعالاً عند تركيز يبلغ حوالي 720 ميكرومولار، وهو رقم قريب جداً من العقار القياسي. وقد أشار هذا النجاح الأولي إلى أن الجزيء الجديد يعد مرشحاً قوياً لمزيد من الاختبارات.

انتقلت الدراسة بعد ذلك إلى الحيوانات الحية، باستخدام إناث الجرذان التي أصيبت بأورام دماغية لمحاكاة المرض البشري. تم تقسيم الحيوانات إلى مجموعات: بعضها لم يتلقَ علاجاً، وبعضها تلقى سائلاً غير ضار، وبعضها تلقى العقار القياسي، وأخرى تلقت الجزيء الجديد. قام الباحثون بإعطاء العلاجات عن طريق الفم لمدة أسبوع. ولاحظوا أن الحيوانات التي عولجت إما بالعقار القياسي أو بالجزيء الجديد حافظت على وزن جسمها بشكل أفضل من الحيوانات المريضة غير المعالجة، مما يشير إلى أن العلاجات كانت تساعد الحيوانات على البقاء بصحة جيدة. والأهم من ذلك، عندما قاس الباحثون مستويات المادة الضارة في دم وأنسجة دماغ الجرذان، وجدوا فرقاً هائلاً. ففي الحيوانات غير المعالجة، كانت المادة الضارة موجودة بمستويات عالية، تتجاوز 100 نانوغرام لكل غرام من الأنسجة. أما في الحيوانات التي عولجت بالجزيء الجديد، فقد انخفض هذا المستوى بشكل كبير إلى أقل من 50 نانوغرام لكل غرام، وهو ما يطابق الانخفاض الملحوظ في المجموعة التي عولجت بالعقار القياسي.

كما نظر الفريق أيضاً في أنسجة الدماغ الفعلية تحت المجهر لرؤية ما يحدث داخل الأورام. في الحيوانات غير المعالجة، أظهرت الأنسجة علامات واضحة للسرطان العدواني، بما في ذلك انقسام الخلايا السريع والأشكال الخلوية غير الطبيعية. أما في الحيوانات التي عولجت بالجزيء الجديد، فقد اختفت هذه العلامات السرطانية إلى حد كبير. لاحظ الباحثون أن العلاج الجديد نجح في منع الخلايا السرطانية من التكاثر وقلل من وجود علامة محددة، تُعرف باسم "Ki67"، والتي تشير إلى سرعة انقسام الخلايا. وبحلول نهاية فترة العلاج، أظهرت أنسجة الدماغ في الحيوانات المعالجة استئصالاً كاملاً لتكاثر الخلايا الورمية، والنخر، والتكاثر الوعائي، على الرغم من أنه لوحظ استمرار وجود الخلايا البلعمية (macrophages) بدرجة متوسطة إلى شديدة عند 16 و24 ساعة.

بينما أظهرت الدراسة نتائج واعدة، كان الباحثون حذرين في الإشارة إلى أن الجزيء الجديد تصرف بشكل مختلف عن العقار القياسي من حيث كمية ما يوجد منه في الدم مقابل الدماغ. فقد وصل الجزيء الجديد إلى مستويات أعلى في الدم ولكن مستويات أقل في الدماغ مقارنة بالعقار القياسي، ومع ذلك حقق كلاهما نفس النتيجة المتمثلة في خفض المادة الضارة. وهذا يشير إلى أن الجزيء الجديد فعال للغاية في أداء مهمته، حتى لو كان ينتقل عبر الجسم بطريقة مختلفة. ويخلص المؤلفون إلى أن هذا الكيان الكيميائي الجديد يمتلك إمكانات كبيرة لعلاج هذا السرطان الدماغي العدواني من خلال استهداف السبب الجذري لنمو الورم. ويقترحون أنه بينما كانت النتائج الحالية قوية، فإن الدراسات المستقبلية ستحتاج إلى التعمق في كيفية تحرك العقار عبر الجسم وكيف يؤثر على المرض على المستوى الجزيئي لفهم كامل لإمكاناته كعلاج.