Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

大脑是一个复杂的器官，其中的细胞必须遵循严格的规则才能生长和发挥功能。当这些规则崩溃时，一种被称为胶质母细胞瘤的侵略性癌症就会占据阵地。这种疾病以其发展速度之快以及对手术和放疗等标准治疗手段的抵抗力而闻名，使患者几乎没有长期生存的机会。问题的关键在于一种特定的酶，这是一种通常帮助细胞管理能量的蛋白质。在许多胶质母细胞瘤病例中，这种酶发生了突变或改变。它不再履行原有的职责，而是开始产生一种被称为“癌代谢物”的有害物质。这种物质就像是肿瘤的燃料，助力其生长并使其更难治疗。科学家们长期以来一直怀疑，如果他们能够阻止这种有害物质的产生，或许就能减缓甚至停止癌症本身的发展。

位于印度马尼帕尔高等教育学院的研究人员致力于寻找一种阻断这一过程的新方法。他们首先通过计算机模拟筛选了数千种潜在的化学化合物，寻找一种能够专门针对突变酶并阻止其产生有害物质的化合物。通过这次数字化搜索，他们从数据库中挑选出了一个被列入候选名单的新型化学实体——一个分子，旨在观察它是否能在生物系统中发挥作用。他们将这个新候选分子与一种名为 vorasidenib 的现有药物进行了对比，该药物目前正处于低级别神经胶质瘤的临床开发阶段。研究团队希望看到，这种新分子是否能在培养皿中杀死癌细胞，更重要的是，它是否能在活体动物的大脑中减少肿瘤生长并降低有害物质的水平。

为了测试他们的想法，科学家首先在实验室培养的癌细胞上进行了实验。他们将人类和鼠类脑癌细胞暴露于不同剂量的这种新分子和标准药物中。他们发现，这两种物质都能杀死癌细胞，其中新分子在阻止细胞存活方面表现出强大的能力。研究人员计算了杀死一半细胞所需的特定量，发现该新分子在浓度约为 720 微摩尔时即具有效力，这一数值与标准药物非常接近。这一初步成功表明，该新分子是值得进一步测试的有力候选者。

随后，研究转向了活体动物实验，使用被植入了脑肿瘤的雌性大鼠来模拟人类的疾病。动物被分为几组：一组未接受治疗，一组接受了无害液体处理，一组接受了标准药物，另一组则接受了新分子处理。研究人员连续一周进行口服给药。他们观察到，接受标准药物或新分子治疗的动物比未受治疗的患病动物能更好地维持体重，这表明治疗有助于动物保持健康。更关键的是，当研究人员测量大鼠血液和脑组织中的有害物质水平时，他们发现了显著差异。在未受治疗的动物中，有害物质含量很高，超过 100 纳克/克组织。而在接受新分子治疗的动物中，这一水平显著下降至 50 纳克/克以下，达到了与标准药物组相同的降低效果。

团队还通过显微镜观察了实际的脑组织，以了解肿瘤内部发生的情况。在未受治疗的动物中，组织显示出明显的侵略性癌症迹象，包括细胞快速分裂和细胞形状异常。在接受新分子治疗的动物中，这些癌症迹象基本消失。研究人员注意到，新治疗成功阻止了癌细胞的增殖，并降低了被称为 Ki67 的特定标记物的存在，该标记物指示细胞分裂的速度。到治疗结束时，接受治疗的动物脑组织显示出肿瘤细胞增殖、坏死和血管增生的完全消除，尽管在 16 和 24 小时仍观察到中度至重度的巨噬细胞表达。

虽然研究结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这种新分子在血液与大脑中的分布比例方面与标准药物表现不同。与标准药物相比，新分子在血液中达到更高水平，但在大脑中的水平较低，然而两者都实现了降低有害物质的目标。这表明，即使其在体内的运输方式不同，该新分子在执行任务方面也非常有效。作者得出结论，这种新型化学实体通过针对肿瘤生长的根本原因，在治疗这种侵略性脑癌方面具有显著潜力。他们建议，虽然目前的实验结果很强有力，但未来的研究需要更深入地探讨该药物在体内的运动方式及其在分子水平上如何影响疾病，以充分理解其作为疗法的潜力。