Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

Das Gehirn ist ein komplexes Organ, in dem Zellen strengen Regeln folgen müssen, um zu wachsen und zu funktionieren. Wenn diese Regeln außer Kraft gesetzt werden, kann eine aggressive Krebsart namens Glioblastom die Oberhand gewinnen. Diese Krankheit ist berüchtigt für ihre Geschwindigkeit und ihre Fähigkeit, Standardbehandlungen wie Operationen und Bestrahlung zu widerstehen, was den Patienten nur sehr wenige Optionen für ein langfristiges Überleben lässt. Ein wesentlicher Teil des Problems liegt in einem spezifischen Enzym, einem Protein, das normalerweise Zellen dabei hilft, ihren Energiehaushalt zu regulieren. In vielen Fällen dieser Gehirnkrebserkrankung ist dieses Enzym mutiert oder verändert. Anstatt seine übliche Aufgabe zu erfüllen, produziert das defekte Enzym eine schädliche Substanz, die als „Onkometabolit“ bekannt ist. Diese Substanz wirkt wie ein Treibstoff für den Tumor, was ihm hilft zu wachsen und die Behandlung erschwert. Wissenschaftler vermuteten schon lange, dass sie den Tumor verlangsamen oder stoppen könnten, wenn es ihnen gelänge, die Produktion dieser schädlichen Substanz zu unterbinden.

Forscher der Manipal Academy of Higher Education in Indien machten sich daran, einen neuen Weg zu finden, um diesen Prozess zu blockieren. Sie begannen damit, mithilfe von Computersimulationen tausende potenzielle chemische Verbindungen zu screenen, um eine zu finden, die gezielt das mutierte Enzym angreifen und dessen Produktion der schädlichen Substanz stoppen könnte. Aus dieser digitalen Suche wählten sie eine neue chemische Entität aus – ein Molekül, das aus einer Datenbank für dieses spezifische Ziel ausgewählt worden war –, um zu prüfen, ob es in lebenden Systemen funktionieren könnte. Sie verglichen diesen neuen Kandidaten mit einem bestehenden Medikament namens Vorasidenib, das derzeit in der klinischen Entwicklung für niedriggradige Gliome steht. Das Team wollte sehen, ob ihr neues Molekül Krebszellen in einer Petrischale abtöten konnte und, was noch wichtiger war, ob es das Tumorwachstum reduzieren und die Mengen der schädlichen Substanz in den Gehirnen lebender Tiere senken konnte.

Um ihre Ideen zu testen, arbeiteten die Wissenschaftler zunächst mit im Labor gezüchteten Krebszellen. Sie setzten sowohl menschliche als auch Ratten-Gehirnkrebszellen unterschiedlichen Mengen des neuen Moleküls und des Standardmedikaments aus. Sie fanden heraus, dass beide Substanzen in der Lage waren, die Krebszellen abzutöten, wobei das neue Molekül eine starke Fähigkeit zeigte, das Überleben der Zellen zu verhindern. Die Forscher berechneten die spezifische Menge, die benötigt wird, um die Hälfte der Zellen zu töten, und stellten fest, dass das neue Molekül bei einer Konzentration von etwa 720 Mikromolar effektiv war, ein Wert, der dem des Standardmedikaments sehr nahe kommt. Dieser anfängliche Erfolg deutete darauf hin, dass das neue Molekül ein potenter Kandidat für weitere Tests war.

Die Studie verlagerte sich dann auf lebende Tiere, wobei weibliche Ratten verwendet wurden, denen Hirntumore implantiert worden waren, um die menschliche Krankheit nachzuahmen. Die Tiere wurden in Gruppen eingeteilt: Einige erhielten keine Behandlung, einige erhielten eine harmlose Flüssigkeit, einige erhielten das Standardmedikament und andere erhielten das neue Molekül. Die Forscher verabreichten die Behandlungen über eine Woche lang oral. Sie beobachteten, dass die mit dem Standardmedikament oder dem neuen Molekül behandelten Tiere ihr Körpergewicht besser halten konnten als die unbehandelten kranken Tiere, was darauf hindeutete, dass die Behandlungen den Tieren halfen, gesund zu bleiben. Noch entscheidender war, dass die Forscher, als sie die Mengen der schädlichen Substanz im Blut und im Hirngewebe der Ratten maßen, einen dramatischen Unterschied feststellten. In den unbehandelten Tieren war die schädliche Substanz in hohen Mengen vorhanden, die 100 Nanogramm pro Gramm Gewebe überstieg. In den mit dem neuen Molekül behandelten Tieren sank dieser Wert signifikant auf unter 50 Nanogramm pro Gramm, was der Reduktion entsprach, die in der Gruppe beobachtet wurde, die mit dem Standardmedikament behandelt wurde.

Das Team untersuchte auch das eigentliche Hirngewebe unter einem Mikroskop, um zu sehen, was im Inneren der Tumore geschah. In den unbehandelten Tieren zeigte das Gewebe klare Anzeichen von aggressivem Krebs, einschließlich schneller Zellteilung und abnormaler Zellformen. In den mit dem neuen Molekül behandelten Tieren waren diese Anzeichen von Krebs weitgehend verschwunden. Die Forscher stellten fest, dass die neue Behandlung erfolgreich die Vermehrung der Krebszellen stoppte und das Vorhandensein eines spezifischen Markers, bekannt als Ki67, der angibt, wie schnell sich Zellen teilen, reduzierte. Bis zum Ende des Behandlungszeitraums zeigte das Hirngewebe in den behandelten Tieren eine vollständige Eliminierung der Tumorzellproliferation, Nekrose und Gefäßproliferation, obwohl nach 16 und 24 Stunden noch eine moderate bis schwere Expression von Makrophagen beobachtet wurde.

Obwohl die Studie vielversprechende Ergebnisse zeigte, merkten die Forscher vorsichtig an, dass sich das neue Molekül in der Art und Weise, wie viel davon im Blut gegenüber dem Gehirn gefunden wurde, vom Standardmedikament unterschied. Das neue Molekül erreichte höhere Werte im Blut, aber niedrigere Werte im Gehirn als das Standardmedikament, dennoch erreichten beide das gleiche Ergebnis bei der Senkung der schädlichen Substanz. Dies deutet darauf hin, dass das neue Molekül sehr effektiv bei seiner Arbeit ist, selbst wenn es auf eine andere Weise durch den Körper reist. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass diese neue chemische Entität ein erhebliches Potenzial zur Behandlung dieses aggressiven Hirnkrebses besitzt, indem sie die Ursache des Tumorwachstums gezielt bekämpft. Sie schlagen vor, dass zukünftige Studien, obwohl die aktuellen Ergebnisse stark sind, tiefer untersuchen müssen, wie das Medikament durch den Körper bewegt wird und wie es die Krankheit auf molekularer Ebene beeinflusst, um sein Potenzial als Therapie vollständig zu verstehen.