Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

De hersenen zijn een complex orgaan waar cellen zich aan strikte regels moeten houden om te groeien en te functioneren. Wanneer deze regels worden geschonden, kan een agressief type kanker genaamd glioblastoom de overhand nemen. Deze ziekte staat bekend om haar snelheid en haar vermogen om stand te houden tegen standaardbehandelingen zoals chirurgie en bestraling, waardoor patiënten slechts zeer weinig opties hebben voor langetermijnoverleving. Een essentieel deel van het probleem ligt bij een specifiek enzym, een eiwit dat normaal gesproken cellen helpt hun energie te beheren. In veel gevallen van deze hersenkanker is dit enzym gemuteerd, of veranderd. In plaats van zijn gebruikelijke taak uit te voeren, begint het defecte enzym een schadelijke stof te produceren die bekend staat als een "oncometaboliet". Deze stof werkt als brandstof voor de tumor, wat de groei helpt bevorderen en het moeilijker maakt om te behandelen. Wetenschappers vermoedden al lang dat als ze de productie van deze schadelijke stof konden stoppen, ze de kanker zelf zouden kunnen vertragen of stoppen.

Onderzoekers aan de Manipal Academy of Higher Education in India zetten zich in om een nieuwe manier te vinden om dit proces te blokkeren. Ze begonnen met het gebruik van computersimulaties om duizenden potentiële chemische verbindingen te screenen, op zoek naar één die specifiek het gemuteerde enzym zou kunnen targeten en de productie van de schadelijke stof kon stoppen. Uit deze digitale zoektocht selecteerden ze een nieuwe chemische entiteit, een molecuul dat uit een database was geselecteerd voor dit specifieke doelwit, om te zien of het in levende systemen zou kunnen werken. Ze vergeleken deze nieuwe kandidaat met een bestaand medicijn genaamd vorasidenib, dat momenteel in klinische ontwikkeling is voor laaggradige gliomen. Het team wilde zien of hun nieuwe molecuul kankercellen in een schaal kon doden en, belangrijker nog, of het de tumorgroei kon verminderen en de niveaus van de schadelijke stof in de hersenen van levende dieren kon verlagen.

Om hun ideeën te testen, werkten de wetenschappers eerst met kankercellen die in een laboratorium waren gekweekt. Ze stelden zowel menselijke als rattenhersenkankercellen bloot aan verschillende hoeveelheden van het nieuwe molecuul en het standaardmedicijn. Ze ontdekten dat beide stoffen in staat waren om de kankercellen te doden, waarbij het nieuwe molecuul een sterke bekwaamheid toonde om de overleving van de cellen te stoppen. De onderzoekers berekenden de specifieke hoeveelheid die nodig was om de helft van de cellen te doden, en vonden dat het nieuwe molecuul effectief was bij een concentratie van ongeveer 720 micromolair, een figuur die zeer dicht bij die van het standaardmedicijn lag. Dit initiële succes suggereerde dat het nieuwe molecuul een krachtige kandidaat was voor verdere tests.

De studie verplaatste zich vervolgens naar levende dieren, waarbij gebruik werd gemaakt van vrouwelijke ratten die hersentumoren hadden gekregen om de menselijke ziekte na te bootsen. De dieren werden verdeeld in groepen: sommigen ontvingen geen behandeling, sommigen ontvingen een onschadelijke vloeistof, sommigen ontvingen het standaardmedicijn en anderen ontvingen het nieuwe molecuul. De onderzoekers bestuurden de behandelingen oraal gedurende een week. Ze observeerden dat de dieren die behandeld werden met ofwel het standaardmedicijn of het nieuwe molecuul, hun lichaamsgewicht beter behielden dan de onbehandelde zieke dieren, wat erop wijst dat de behandelingen de dieren hielpen gezond te blijven. Nog kritieker was dat toen de onderzoekers de niveaus van de schadelijke stof in het bloed en het hersenweefsel van de ratten maten, zij een dramatisch verschil vonden. In de onbehandelde dieren was de schadelijke stof aanwezig op hoge niveaus, meer dan 100 nanogram per gram weefsel. In de dieren die behandeld waren met het nieuwe molecuul, daalde dit niveau aanzienlijk tot onder de 50 nanogram per gram, wat overeenkwam met de vermindering die gezien werd in de groep die behandeld was met het standaardmedicijn.

Het team keek ook naar het eigenlijke hersenweefsel onder een microscoop om te zien wat er binnenin de tumoren gebeurde. In de onbehandelde dieren vertoonde het weefsel duidelijke tekenen van agressieve kanker, inclusief snelle celdeling en abnormale celvormen. In de dieren die behandeld waren met het nieuwe molecuul, waren deze tekenen van kanker grotendeels verdwenen. De onderzoekers merkten op dat de nieuwe behandeling er succesvol in slaagde om de vermenigvuldiging van kankercellen te stoppen en de aanwezigheid van een specifieke marker, bekend als Ki67, die aangeeft hoe snel cellen zich delen, te verminderen. Tegen het einde van de behandelperiode vertoonde het hersenweefsel in de behandelde dieren een volledige eliminatie van tumorcelproliferatie, necrose en vasculaire proliferatie, hoewel er bij 16 en 24 uur nog steeds matige tot ernstige expressie van macrofagen werd waargenomen.

Hoewel de studie veelbelovende resultaten liet zien, merkten de onderzoekers er zorgvuldig bij op dat het nieuwe molecuul anders zich gedroeg dan het standaardmedicijn wat betreft de hoeveelheid die in het bloed versus de hersenen werd aangetroffen. Het nieuwe molecuul bereikte hogere niveaus in het bloed maar lagere niveaus in de hersenen vergeleken met het standaardmedicijn, maar beide bereikten hetzelfde resultaat van het verlagen van de schadelijke stof. Dit suggereert dat het nieuwe molecuul zeer effectief is in zijn taak, zelfs als het op een andere manier door het lichaam reist. De auteurs concluderen dat deze nieuwe chemische entiteit aanzienlijk potentieel heeft om deze agressieve hersenkanker te behandelen door de kernoorzaak van de tumorgroei aan te pakken. Zij suggereren dat hoewel de huidige resultaten sterk zijn, toekomstige studies dieper moeten kijken naar hoe het medicijn door het lichaam beweegt en hoe het de ziekte op moleculair niveau beïnvloedt om het potentieel als therapie volledig te begrijpen.