Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

El cerebro es un órgano complejo donde las células deben seguir reglas estrictas para crecer y funcionar. Cuando estas reglas se rompen, un tipo de cáncer agresivo llamado glioblastoma puede apoderarse de él. Esta enfermedad es famosa por su velocidad y su capacidad para resistir los tratamientos estándar como la cirugía y la radiación, dejando a los pacientes con muy pocas opciones para la supervivencia a largo plazo. Una parte clave del problema reside en una enzima específica, una proteína que normalmente ayuda a las células a gestionar su energía. En muchos casos de este cáncer cerebral, esta enzima se vuelve mutada, o cambiada. En lugar de realizar su trabajo habitual, la enzima defectuosa comienza a producir una sustancia dañina conocida como "oncometabolito". Esta sustancia actúa como un combustible para el tumor, ayudándolo a crecer y dificultando su tratamiento. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que, si pudieran detener la producción de esta sustancia dañina, podrían ser capaces de frenar o detener el cáncer mismo.

Investigadores de la Academia de Educación Superior de Manipal en la India se propusieron encontrar una nueva forma de bloquear este proceso. Comenzaron utilizando simulaciones por computadora para cribar miles de compuestos químicos potenciales, buscando uno que pudiera atacar específicamente la enzima mutada y detener la creación de la sustancia dañina. De esta búsqueda digital, seleccionaron una nueva entidad química, una molécula que había sido preseleccionada de una base de datos para este objetivo específico, para ver si podía funcionar en sistemas vivos. Compararon este nuevo candidato contra un fármaco existente conocido como vorasidenib, que actualmente se encuentra en desarrollo clínico para gliomas de bajo grado. El equipo quería ver si su nueva molécula podía matar células cancerosas en un plato y, lo más importante, si podía reducir el crecimiento tumoral y disminuir los niveles de la sustancia dañina dentro de los cerebros de animales vivos.

Para probar sus ideas, los científicos primero trabajaron con células cancerosas cultivadas en un laboratorio. Expusieron tanto a células cerebrales humanas como de rata a diferentes cantidades de la nueva molécula y del fármaco estándar. Descubrieron que ambas sustancias eran capaces de matar las células cancerosas, mostrando la nueva molécula una fuerte capacidad para impedir la supervivencia de las células. Los investigadores calcularon la cantidad específica necesaria para matar la mitad de las células, encontrando que la nueva molécula era efectiva a una concentración de aproximadamente 720 micromolares, una cifra muy cercana a la del fármaco estándar. Este éxito inicial sugirió que la nueva molécula era un candidato potente para realizar más pruebas.

El estudio pasó entonces a animales vivos, utilizando ratas hembra a las que se les habían inducido tumores cerebrales para imitar la enfermedad humana. Los animales fueron divididos en grupos: algunos no recibieron tratamiento, otros recibieron un fluido inofensivo, otros el fármaco estándar y otros la nueva molécula. Los investigadores administraron los tratamientos por vía oral durante una semana. Observaron que los animales tratados con el fármaco estándar o con la nueva molécula mantenían mejor su peso corporal que los animales enfermos no tratados, lo que indica que los tratamientos les ayudaban a mantenerse sanos. Más críticamente, cuando los investigadores midieron los niveles de la sustancia dañina en la sangre y el tejido cerebral de las ratas, encontraron una diferencia drástica. En los animales no tratados, la sustancia dañina estaba presente en niveles altos, superando los 100 nanogramos por gramo de tejido. En los animales tratados con la nueva molécula, este nivel cayó significativamente por debajo de los 50 nanogramos por gramo, igualando la reducción observada en el grupo tratado con el fármaco estándar.

El equipo también observó el tejido cerebral real bajo un microscopio para ver qué estaba sucediendo dentro de los tumores. En los animales no tratados, el tejido mostraba signos claros de cáncer agresivo, incluyendo una rápida división celular y formas celulares anormales. En los animales tratados con la nueva molécula, estos signos de cáncer habían desaparecido en gran medida. Los investigadores señalaron que el nuevo tratamiento detuvo con éxito la multiplicación de las células cancerosas y redujo la presencia de un marcador específico, conocido como Ki67, que indica la rapidez con la que se dividen las células. Al final del periodo de tratamiento, el tejido cerebral en los animales tratados mostró la erradicación completa de la proliferación de células tumorales, la necrosis y la proliferación vascular, aunque todavía se observó una expresión moderada a severa de macrófagos a las 16 y 24 horas.

Si bien el estudio mostró resultados prometedores, los investigadores señalaron cuidadosamente que la nueva molécula se comportó de manera diferente al fármaco estándar en cuanto a la cantidad de la misma que se encontró en la sangre frente al cerebro; la nueva molécula alcanzó niveles más altos en la sangre pero niveles más bajos en el cerebro en comparación con el fármaco estándar, aunque ambos lograron el mismo resultado de reducir la sustancia dañina. Esto sugiere que la nueva molécula es muy eficaz en su labor, incluso si viaja a través del cuerpo de una manera diferente. Los autores concluyen que esta nueva entidad química tiene un potencial significativo para tratar este agresivo cáncer cerebral atacando la causa raíz del crecimiento del tumor. Sugieren que, si bien los resultados actuales son sólidos, los estudios futuros deberán profundizar en cómo el fármaco se desplaza por el cuerpo y cómo afecta a la enfermedad a nivel molecular para comprender plenamente su potencial como terapia.