Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma
Cette étude identifie un nouvel inhibiteur du D-2-hydroxyglutarate par criblage *in silico* et valide son efficacité thérapeutique significative dans la réduction de la croissance tumorale et des taux d'oncométabolites dans un modèle de glioblastome de rat préclinique.
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Le cerveau est un organe complexe où les cellules doivent suivre des règles strictes pour croître et fonctionner. Lorsque ces règles se brisent, un type de cancer agressif appelé glioblastome peut s'installer. Cette maladie est célèbre pour sa rapidité et sa capacité à résister aux traitements standards comme la chirurgie et la radiothérapie, laissant les patients avec très peu d'options pour une survie à long terme. Une partie clé du problème réside dans une enzyme spécifique, une protéine qui aide normalement les cellules à gérer leur énergie. Dans de nombreux cas de ce cancer du cerveau, cette enzyme devient mutée, ou modifiée. Au lieu d'accomplir sa tâche habituelle, l'enzyme défectueuse commence à produire une substance nocive appelée « oncométabolite ». Cette substance agit comme un carburant pour la tumeur, l'aidant à croître et la rendant plus difficile à traiter. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que s'ils pouvaient empêcher la production de cette substance nocive, ils pourraient être en mesure de ralentir ou d'arrêter le cancer lui-même.
Des chercheurs de l'Académie de l'enseignement supérieur de Manipal, en Inde, ont entrepris de trouver une nouvelle façon de bloquer ce processus. Ils ont commencé par utiliser des simulations informatiques pour cribler des milliers de composés chimiques potentiels, cherant un composé capable de cibler spécifiquement l'enzyme mutée et d'empêcher la création de la substance nocive. À partir de cette recherche numérique, ils ont sélectionné une nouvelle entité chimique, une molécule qui avait été présélectionnée d'une base de données pour cette cible spécifique, afin de voir si elle pouvait fonctionner dans des systèmes vivants. Ils ont comparé ce nouveau candidat au vorasidénib, un médicament existant qui fait actuellement l'objet d'un développement clinique pour les gliomes de bas grade. L'équipe voulait voir si leur nouvelle molécule pouvait tuer les cellules cancéreuses dans une boîte de Pétri et, plus important encore, si elle pouvait réduire la croissance tumorale et abaisser les niveaux de la substance nocive à l'intérieur des cerveaux d'animaux vivants.
Pour tester leurs idées, les scientifiques ont d'abord travaillé avec des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire. Ils ont exposé des cellules cancéreuses humaines et de rats à différentes doses de la nouvelle molécule et du médicament standard. Ils ont constaté que les deux substances étaient capables de tuer les cellules cancéreuses, la nouvelle molécule montrant une forte capacité à empêcher la survie des cellules. Les chercheurs ont calculé la quantité spécifique nécessaire pour tuer la moitié des cellules, constatant que la nouvelle molécule était efficace à une concentration d'environ 720 micromolaires, un chiffre très proche de celui du médicament standard. Ce succès initial suggérait que la nouvelle molécule était un candidat prometteur pour des tests supplémentaires.
L'étude s'est ensuite poursuivie sur des animaux vivants, utilisant des rats femelles auxquels on avait injecté des tumeurs cérébrales pour imiter la maladie humaine. Les animaux ont été divisés en groupes : certains n'ont reçu aucun traitement, certains ont reçu un fluide inoffensif, d'autres le médicament standard, et d'autres la nouvelle molécule. Les chercheurs ont administré les traitements par voie orale pendant une semaine. Ils ont observé que les animaux traités soit avec le médicament standard, soit avec la nouvelle molécule, maintenaient mieux leur poids corporel que les animaux malades non traités, indiquant que les traitements les aidaient à rester en bonne santé. Plus crucial encore, lorsque les chercheurs ont mesuré les niveaux de la substance nocive dans le sang et le tissu cérébral des rats, ils ont constaté une différence spectaculaire. Chez les animaux non traités, la substance nocive était présente à des niveaux élevés, dépassant 100 nanogrammes par gramme de tissu. Chez les animaux traités avec la nouvelle molécule, ce niveau a chuté de manière significative pour descendre en dessous de 50 nanogrammes par gramme, rejoignant la réduction observée dans le groupe traité avec le médicament standard.
L'équipe a également examiné le tissu cérébral réel sous un microscope pour voir ce qui se passait à l'intérieur des tumeurs. Chez les animaux non traités, le tissu présentait des signes clairs de cancer agressif, notamment une division cellulaire rapide et des formes cellulaires anormales. Chez les animaux traités avec la nouvelle molécule, ces signes de cancer avaient largement disparu. Les chercheurs ont noté que le nouveau traitement avait réussi à stopper la multiplication des cellules cancéreuses et avait réduit la présence d'un marqueur spécifique, connu sous le nom de Ki67, qui indique la vitesse de division des cellules. À la fin de la période de traitement, le tissu cérébral des animaux traités présentait une éradication complète de la prolifération des cellules tumorales, de la nécrose et de la prolifération vasculaire, bien qu'une expression modérée à sévère de macrophages ait été observée à 16 et 24 heures.
Bien que l'étude ait montré des résultats prometteurs, les chercheurs ont pris soin de noter que la nouvelle molécule se comportait différemment du médicament standard en ce qui concerne la quantité de substance trouvée dans le sang par rapport au cerveau. La nouvelle molécule atteignait des niveaux plus élevés dans le sang mais des niveaux plus bas dans le cerveau par rapport au médicament standard, pourtant les deux parvenaient au même résultat de réduction de la substance nocive. Cela suggère que la nouvelle molécule est très efficace dans sa tâche, même si elle circule dans le corps d'une manière différente. Les auteurs concluent que cette nouvelle entité chimique possède un potentiel significatif pour traiter ce cancer cérébral agressif en ciblant la cause profonde de la croissance de la tumeur. Ils suggèrent que, bien que les résultats actuels soient solides, les études futures devront approfondir la manière dont le médicament circule dans le corps et comment il affecte la maladie au niveau moléculaire pour comprendre pleinement son potentiel thérapeutique.
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