Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

O cérebro é um órgão complexo onde as células devem seguir regras estritas para crescer e funcionar. Quando essas regras falham, um tipo de câncer agressivo chamado glioblastoma pode se instalar. Esta doença é notória por sua velocidade e por sua capacidade de resistir aos tratamentos padrão, como cirurgia e radiação, deixando os pacientes com pouquíssimas opções para a sobrevivência a longo prazo. Uma parte fundamental do problema reside em uma enzima específica, uma proteína que normalmente ajuda as células a gerenciarem sua energia. Em muitos casos deste câncer cerebral, esta enzima torna-se mutada, ou alterada. Em vez de realizar seu trabalho habitual, a enzima defeituosa começa a produzir uma substância nociva conhecida como "oncometabólito". Esta substância atua como um combustível para o tumor, ajudando-o a crescer e tornando-o mais difícil de tratar. Cientistas há muito suspeitam que, se conseguissem impedir que essa substância nociva fosse produzida, poderiam ser capazes de retardar ou interromper o próprio câncer.

Pesquisadores da Manipal Academy of Higher Education, na Índia, partiram em busca de uma nova maneira de bloquear este processo. Eles começaram usando simulações computacionais para triar milhares de potenciais compostos químicos, procurando por um que pudesse visar especificamente a enzima mutada e impedir que ela criasse a substância nociva. A partir desta busca digital, eles selecionaram uma nova entidade química, uma molécula que havia sido pré-selecionada de um banco de dados para este alvo específico, para ver se ela poderia funcionar em sistemas vivos. Eles compararam este novo candidato com um fármaco existente conhecido como vorasidenib, que está atualmente em desenvolvimento clínico para gliomas de baixo grau. A equipe queria ver se a sua nova molécula poderia matar células cancerígenas em uma placa de Petri e, mais importante, se poderia reduzir o crescimento tumoral e diminuir os níveis da substância nociva dentro dos cérebros de animais vivos.

Para testar suas ideias, os cientistas primeiro trabalharam com células cancerígenas cultivadas em um laboratório. Eles expuseram células de câncer cerebral humana e de rato a diferentes quantidades da nova molécula e do fármaco padrão. Eles descobriram que ambas as substâncias eram capazes de matar as células cancerígenas, com a nova molécula mostrando uma forte capacidade de impedir a sobrevivência das células. Os pesquisadores calcularam a quantidade específica necessária para matar metade das células, descobrindo que a nova molécula era eficaz em uma concentração de aproximadamente 720 micromolar, um valor muito próximo ao do fármaco padrão. Este sucesso inicial sugeriu que a nova molécula era uma candidata potente para testes adicionais.

O estudo passou então para animais vivos, utilizando ratas fêmeas que haviam recebido tumores cerebrais para mimetizar a doença humana. Os animais foram divididos em grupos: alguns não receberam tratamento, alguns receberam um fluido inofensivo, outros receberam o fármaco padrão e outros receberam a nova molécula. Os pesquisadores administraram os tratamentos por via oral durante uma semana. Eles observaram que os animais tratados com o fármaco padrão ou com a nova molécula mantiveram melhor o seu peso corporal do que os animais doentes sem tratamento, indicando que os tratamentos estavam ajudando os animais a manterem-se saudáveis. Mais criticamente, quando os pesquisadores mediram os níveis da substância nociva no sangue e no tecido cerebral das ratas, encontraram uma diferença dramática. Nos animais sem tratamento, a substância nociva estava presente em níveis elevados, excedendo 100 nanogramas por grama de tecido. Nos animais tratados com a nova molécula, este nível caiu significativamente para menos de 50 nanogramas por grama, igualando a redução observada no grupo tratado com o fármaco padrão.

A equipe também observou o tecido cerebral real sob um microscópio para ver o que estava acontecendo dentro dos tumores. Nos animais sem tratamento, o tecido mostrava sinais claros de câncer agressivo, incluindo divisão celular rápida e formas celulares anormais. Nos animais tratados com a nova molécula, esses sinais de câncer haviam desaparecido em grande parte. Os pesquisadores observaram que o novo tratamento interrompeu com sucesso a multiplicação das células cancerígenas e reduziu a presença de um marcador específico, conhecido como Ki67, que indica a rapidez com que as células se dividem. Ao final do período de tratamento, o tecido cerebral nos animais tratados mostrou a erradicação completa da proliferação de células tumorais, necrose e proliferação vascular, embora a expressão moderada a severa de macrófagos ainda tenha sido observada às 16 e 24 horas.

Embora o estudo tenha mostrado resultados promissores, os pesquisadores fizeram questão de notar que a nova molécula se comportou de forma diferente do fármaco padrão no que diz respeito à quantidade encontrada no sangue versus no cérebro. A nova molécula atingiu níveis mais altos no sangue, mas níveis mais baixos no cérebro em comparação com o fármaco padrão, contudo, ambos alcançaram o mesmo resultado de redução da substância nociva. Isto sugere que a nova molécula é muito eficaz no seu trabalho, mesmo que viaje pelo corpo de uma forma diferente. Os autores concluem que esta nova entidade química tem potencial significativo para tratar este câncer cerebral agressivo, visando a causa raiz do crescimento do tumor. Eles sugerem que, embora os resultados atuais sejam fortes, estudos futuros precisarão investigar mais profundamente como o fármaco se move pelo corpo e como ele afeta a doença a um nível molecular para compreender totalmente o seu potencial como terapia.