Preclinical Evaluation of D-2-Hydroxyglutarate Inhibitor to Target Glioblastoma

뇌는 세포가 성장하고 기능하기 위해 엄격한 규칙을 따라야 하는 복잡한 기관입니다. 이러한 규칙이 무너지면 교모세포종이라 불리는 공격적인 유형의 암이 발생할 수 있습니다. 이 질병은 그 속도와 수술 및 방사선과 같은 표준 치료에 저항하는 능력으로 악명이 높으며, 환자들에게 장기 생존을 위한 선택지를 거의 남겨주지 않습니다. 문제의 핵심 중 하나는 세포가 에너지를 관리하도록 돕는 일반적인 단백질인 특정 효소에 있습니다. 많은 교모세포종 사례에서 이 효소는 변이되거나 변화됩니다. 본래의 역할을 수행하는 대신, 고장 난 효소는 '온코메타볼라이트(oncometabolite)'라고 알려진 해로운 물질을 생성하기 시작합니다. 이 물질은 종양의 연료처럼 작용하여 종양의 성장을 돕고 치료를 더 어렵게 만듭니다. 과학자들은 만약 이 해로운 물질이 만들어지는 것을 막을 수 있다면, 암 자체를 늦추거나 멈출 수 있을지도 모른다고 오랫동안 의심해 왔습니다.

인도의 마니팔 고등 교육 아카데미(Manipal Academy of Higher Education)의 연구진은 이 과정을 차단하는 새로운 방법을 찾기 위해 착수했습니다. 그들은 먼저 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 수천 개의 잠재적 화학 화합물을 스크리닝하며, 변이된 효소를 구체적으로 표적하여 해로운 물질의 생성을 막을 수 있는 화합물을 찾았습니다. 이 디지털 검색을 통해, 그들은 이 특정 표적을 위해 데이터베이스에서 선정된 새로운 화학적 실체, 즉 살아있는 생체 시스템에서 작동할 수 있는지 확인하기 위해 후보로 압축된 분자를 선택했습니다. 연구진은 이 새로운 후보 물질을 현재 저등급 신경교종에 대해 임상 개발이 진행 중인 기존 약물인 보라시데닙(vorasidenib)과 비교했습니다. 팀의 목표는 새로운 분자가 배양 접시 내에서 암세포를 죽일 수 있는지, 그리고 더 중요하게는 살아있는 동물의 뇌 내부에서 종양 성장을 줄이고 해로운 물질의 수치를 낮출 수 있는지 확인하는 것이었습니다.

아이디어를 테스트하기 위해, 과학자들은 먼저 실험실에서 배양된 암세포를 대상으로 연구를 진행했습니다. 그들은 인간 및 쥐의 뇌암 세포를 새로운 분자와 표준 약물에 서로 다른 양으로 노출시켰습니다. 그 결과 두 물질 모두 암세포를 죽일 수 있음을 발견했으며, 특히 새로운 분자가 세포의 생존을 막는 데 강력한 능력을 보여주었습니다. 연구진은 세포 절반을 죽이는 데 필요한 특정 양을 계산하였는데, 새로운 분자가 약 720 마이크로몰 농도에서 효과적임을 발견했으며, 이는 표준 약물의 수치와 매우 유사했습니다. 이 초기 성공은 새로운 분자가 추가 테스트를 위한 유망한 후보임을 시사했습니다.

연구는 인간의 질병을 모방하기 위해 뇌종양을 이식받은 암컷 쥐를 이용한 동물 실험 단계로 넘어갔습니다. 동물들은 몇 그룹으로 나뉘었습니다: 처치를 받지 않은 그룹, 무해한 액체를 투여받은 그룹, 표준 약물을 투여받은 그룹, 그리고 새로운 분자를 투여받은 그룹입니다. 연구진은 일주일 동안 경구로 약물을 투여했습니다. 연구진은 표준 약물이나 새로운 분자로 처치받은 동물들이 처치받지 않은 아픈 동물들보다 체중을 더 잘 유지한다는 것을 관찰하였는데, 이는 치료제가 동물의 건강 유지에 도움을 주고 있음을 나타냅니다. 더욱 결정적으로, 연구진이 쥐의 혈액과 뇌 조직 내 해로운 물질의 수치를 측정했을 때 큰 차이를 발견했습니다. 처치받지 않은 동물들의 경우, 해로운 물질이 조직당 100 나노그램을 초과하는 높은 수준으로 존재했습니다. 반면 새로운 분자로 처치받은 동물들의 경우, 이 수치는 표준 약물 투여 그룹에서 나타난 감소치와 일치하게 50 나노그램 미만으로 현저히 떨어졌습니다.

팀은 또한 현미경을 통해 실제 뇌 조직 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 살펴보았습니다. 처치받지 않은 동물들의 조직은 빠른 세포 분열과 비정상적인 세포 형태를 포함한 명확한 공격적 암의 징후를 보였습니다. 새로운 분자로 처치받은 동물들의 경우, 이러한 암의 징후는 대부분 사라졌습니다. 연구진은 새로운 치료법이 암세포의 증식을 성공적으로 멈추고, 세포가 얼마나 빨리 분열하는지를 나타내는 특정 마커인 Ki67의 존재를 감소시켰다는 점에 주목했습니다. 치료 기간이 끝날 무렵, 처치받은 동물의 뇌 조직에서는 종양 세포의 증식, 괴사 및 혈관 증식이 완전히 제거되었습니다. 다만 16시간과 24시간째에는 대식세포의 중등도에서 심각한 발현이 관찰되었습니다.

이 연구는 유망한 결과를 보여주었지만, 연구진은 새로운 분자가 혈액과 뇌 사이에서 발견되는 비율 측면에서 표준 약물과 다르게 행동한다는 점을 주의 깊게 언급했습니다. 새로운 분자는 표준 약물에 비해 혈액에서는 더 높은 수치에 도달했지만 뇌에서는 더 낮은 수치를 보였음에도 불구하고, 두 물질 모두 해로운 물질을 낮추는 동일한 결과를 달과냈습니다. 이는 새로운 분자가 몸을 통과하는 방식은 다르더라도, 자신의 임무를 수행하는 데 매우 효과적임을 시사합니다. 저자들은 이 새로운 화학적 실체가 종양 성장의 근본 원인을 표적으로 함으로써 이 공격적인 뇌암을 치료하는 데 상당한 잠재력이 있다고 결론지었습니다. 그들은 현재의 결과가 강력하지만, 이 약물이 체내에서 어떻게 이동하고 분자 수준에서 질병에 어떤 영향을 미치는지 더 깊이 연구하여 치료제로서의 잠재력을 완전히 이해하기 위해서는 향후 연구가 필요하다고 제언했습니다.